MSC在自身免疫性疾病中的研究進展

間充質幹細胞(Mesenchymal Stem Cells, MSC)是幹細胞家族的重要成員，屬於多能幹細胞。MSC最初在骨髓中發現，因其具有多向分化潛能、造血支持和促進幹細胞植入、免疫調控和自我複製等特點而日益受到人們的關注。

MSC可從人體肌肉，軟骨，滑膜，乳牙，骨髓，脂肪，胎盤，胸腺等多種組織中分離獲取，通過體外擴增後可用於生物學研究。 MSC低表達MHC-I類分子，不表達CD80/86，CD40和MHC-II分子。

關於MSC用於臨床治療自身免疫性疾病的研究報道總結如下：

1. MSC在系統性紅斑狼瘡（SLE）中的相關研究

研究發現，SLE患者體內骨髓來源的MCS（BMMSC）存在異常。其基因表達譜發生改變，細胞增殖水平下降，凋亡和衰老水平增加；MSC分化為osteoblast adipocytechondrocyte的能力下降。其對於B細胞增殖和分化的抑制能力均下降；分泌細胞因子IL-7，TGF-β和IL-6等的水平均降低，因此通過間充質幹細胞移植術（MSCT）來治療難治性SLE的研究越來越多。研究發現，MSCT移植術後一個月，SLE患者皮膚潰瘍可以得到有效的控制，2個月後潰瘍面積進一步縮小。

除了BMMSC相關研究，文獻報道，臍帶血來源的MSC可以調節SLE患者外周調節性T細胞（Treg）和輔助性細胞17（Th17）平衡，從而調節免疫反應，緩解病情。

SLE患者接受MSCT後，如何監測患者是否發生應答呢？研究發現SLE患者血清中IFN-γ水平增加預示體內轉移的MSCT發生應答。已知SLE患者體內TGFβR1表達下降，從而使得T細胞過度活化導致疾病，因此抑制T細胞產生可以一定程度上達到治療SLE的目的。

體外實驗結果顯示，MSC可以抑制Tfh細胞的分化和增殖。SLE模型小鼠體內研究發現， MSC可以抑制Tfh細胞在CD4+T細胞的比例。除了T細胞，B細胞功能異常產生大量自身抗體在SLE發病中發揮重要作用，體外研究發現MSC可以抑制B細胞增殖活化，抑制其表面BAFF和BAFF-R的表達，並且抑制自身抗體的產生。

同時，SLE患者接受MSCT術後，體內巨噬細胞CD206的表達增加，吞噬活性增強。並且發現，MSC可以吞噬凋亡的T細胞，吞噬凋亡T細胞後的MSC對抗原特異性T細胞增殖的抑制作用增強，從而達到免疫耐受和疾病緩解的作用。

2. MSCT在類風濕關節炎（RA）中的相關研究

MSCT在RA中的研究主要基於膠原誘導的類風濕關節炎（CIA）小鼠模型，比較MSCT和生物製劑（抗TNF抗體，抗CD20抗體）治療CIA小鼠，發現MSCT可以達到與生物製劑相似的療效，緩解小鼠關節紅腫及關節滑膜炎症反應。

3. MSCT在系統性硬化（SSc）中的研究

難治性SSc病人經血漿置換+ MSCT+環磷醯胺（CTX）治療一個月後就可以看到明顯的改善，一年後效果更佳。分析其血清學指標，發現治療後患者血清中anti-SCL70-IgG，TGF-β和VEGF水平均較治療前明顯下降，並可持續維持在較低水平。

4. MSCT在乾燥綜合症（pSS）中的研究

小鼠體內研究發現，MSC可以通過抑制IL-12的產生和上調IL-27的表達調控淋巴細胞穩態，從而改善pSS炎症反應，達到免疫穩態。

綜上，MSCT在SLE患者臨床治療中已經取得了很好的結果，其在RA，SSc和pSS中的免疫調控作用還在不斷地研究中，期待在未來的自身免疫性疾病的臨床治療中取得更好的結果。

講者：孫凌雲 南京大學醫學院附屬鼓樓醫院

整理者：呂明華 西京醫院臨床免疫科

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