降尿酸藥物苯溴馬隆在肥胖個體中具有獨特肝毒性機制

苯駢呋喃衍生物類藥物苯溴馬隆是目前臨床僅有的幾種降尿酸藥物之一，應用於高尿酸血症及痛風的治療。苯溴馬隆能夠抑制腎小管對尿酸的再吸收，從而促進尿酸排泄，有效降低血中尿酸濃度作用。但由於苯溴馬隆長期用藥易導致患者肝毒性，近年來在歐美被限制使用。而苯溴馬隆在中國、日本等高尿酸血症及痛風發病率較高的亞洲國家應用仍較為廣泛。因此，苯溴馬隆導致的肝毒性機制有必要進一步明確。

已報道的苯溴馬隆肝毒性機制是由於苯溴馬隆通過CYP2C9肝葯酶代謝為1』-或6』-OH代謝物進而誘導肝細胞線粒體損傷。中國科學院上海藥物研究所研究人員研究發現，在肥胖糖尿病db/db小鼠，或高脂誘導肥胖小鼠長期給予苯溴馬隆時，小鼠肝實質細胞脂質聚集顯著增加，肝臟炎細胞浸潤增多，血清轉氨酶水平顯著升高，提示苯溴馬隆加劇了肥胖小鼠肝損傷。而正常對照小鼠同樣給予苯溴馬隆卻並未表現出類似肝毒性表現。進一步研究顯示，在肥胖導致的高血脂小鼠中，苯溴馬隆能夠促進肝臟細胞脂代謝基因表達，使得肝臟脂質大量聚集，加劇脂肪肝及脂肪性肝炎。體外細胞實驗同樣證實，在高濃度脂肪酸培養的HepG2肝細胞中加入苯溴馬隆，脂質聚集顯著增加，細胞凋亡率升高。而在正常培養的肝細胞中，苯溴馬隆的毒性仍然維持在較低水平。進一步調研臨床資料發現，應用苯溴馬隆治療的高尿酸血症患者肝功能與其肥胖指數負相關，且苯溴馬隆用藥時間較長的肥胖患者更易發生肝損傷。鑒於高尿酸血症患者多由高嘌呤飲食導致，這些患者往往伴隨肥胖。因此，除經由CYP2C9代謝導致的肝毒性外，加劇肥胖患者脂肪肝及脂肪性肝炎可能同樣是苯溴馬隆易導致肝損傷的重要原因。該研究為高尿酸血症患者的降尿酸藥物治療提供了新的注意事項，即在臨床給肥胖或高脂血症患者應用苯溴馬隆時應更加嚴格的監測患者肝功能，符合精準醫療及個體化用藥這一治療理念。

該研究工作由上海藥物所王賀瑤課題組完成，論文共同第一作者為孫鵬及朱敬傑，通訊作者為王賀瑤。研究成果於3月8日在線發表在Biochim Biophys Acta-Molecular Basis of Disease上。

4月30日，上述論文獲得國際學術論文評估機構「F1000 Prime」的推薦，認為在高尿酸血症發病率逐年增加的大背景下，該論文對發掘已有藥物的潛能，促進降尿酸個體化用藥具有重要意義。（來源：中國科學院上海藥物研究所）

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圖A：苯溴馬隆在高脂誘導肥胖小鼠中加劇脂肪肝及炎症浸潤；圖B：苯溴馬隆在高FFAs培養的HepG2細胞中誘導細胞脂質聚集

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