隨著癌症分子診斷領域的技術升級以及以液體活檢產品為代表的新一代診斷產品在中國市場上出現，相關的專利糾紛也引起了各方關注，該領域的專利戰已然拉開帷幕。

癌症早期分子診斷專利戰拉開帷幕

從一件專利無效案談起

by

TiPLab 張琤

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癌症早期篩查領域的新秀

多年以來，生物技術企業致力於通過鑒別和檢測某些特徵性的生物標誌物來實現疾病（例如癌症）的早期篩查，從而通過早期干預來改善治療效果。以結直腸癌為例，雖然目前臨床上結直腸癌的診斷依然以腸鏡檢查作為金標準，但是近年來出現的新型檢測方法和產品也引起了人們的廣泛關注。

來自德國柏林的生物技術公司Epigenomics專註於分子診斷領域，研發的主要方向是通過液體（例如外周血）活檢來鑒別和檢測與癌症發生密切相關的DNA甲基化生物標誌物，從而實現癌症的早期篩查。

針對結直腸癌的早期診斷，Epigenomics開發了被稱為Epi proColon?的檢測試劑盒，其通過檢測外周血中Septin9基因（SEPT9）v2區的異常DNA甲基化來達到僅抽取受試者的少量外周血就能夠對結直腸癌進行早期篩查的目的。

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專利戰在中國市場拉開帷幕

SEPT9基因甲基化檢測的中國獨佔許可

在中國，Epigenomics把與SEPT9基因甲基化檢測相關的權利以獨佔許可的方式授予了博爾誠（北京）科技有限公司（博爾誠）。

博爾誠基於該技術推出了商品名為「思博定」的產品，該產品2015年獲得CFDA批准用於進行無創早期大腸癌血液檢測。

中國專利遭無效請求

2017年6月，博爾誠展開維權行動，將江蘇為真生物醫藥技術股份有限公司（江蘇為真）、蘇州普瑞邁德醫學檢驗所有限公司、蘇州工業園區鉑納醫學科技有限公司和北京億康國際醫療設備租賃有限公司告上法庭，認為他們侵犯了自己的相關專利權。

2018年5月17日，經過將近半年的審理後，專利複審委員會（複審委）作出決定，宣告涉案專利全部無效。

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涉案專利保護了什麼？

在無效審查過程中，專利權人對權利要求進行了修改，修改後的權利要求1請求保護「一種在DNA樣品中探測胞嘧啶甲基化的方法」，並且主要限定了如下步驟：

a）對包含目標DNA和背景DNA的基因組DNA樣品進行亞硫酸氫鹽處理，從而使得所有非甲基化的胞嘧啶鹼基都轉變為尿嘧啶，而5-甲基胞嘧啶鹼基保持不變；

b）用至少2個引物寡核苷酸、一個聚合酶和至少一種額外的寡核苷酸對經化學處理的DNA樣品進行擴增，其中該寡核苷酸結合5』-CG-3』二核苷酸或5』-TG-3』二核苷酸或5』-CA-3』二核苷酸，其中該額外的寡核苷酸優先地結合背景DNA並對其擴增產生不利影響，在擴增中目標DNA相對於背景DNA是優先被作為模板的，且該額外的寡核苷酸的結合位點與引物在背景DNA上的結合位點重疊，且該額外的寡核苷酸阻礙了至少一種引物寡核苷酸與背景DNA的結合；以及

c）分析擴增產物，從而推斷目標DNA中的甲基化狀態。

可見，在上述方法中，

步驟a）的目的是使非甲基化DNA與甲基化DNA之間產生差異，從而為之後的差異化擴增做準備；

步驟c）是為了達到「探測胞嘧啶甲基化」這一目的；

而步驟b）是通過使用特定的試劑組合對經化學處理的DNA樣品進行擴增以達到特異性擴增目標DNA而減少樣品中背景DNA影響的目的。

值得注意的是，涉案專利涉及的是在DNA樣品中探測胞嘧啶甲基化的一般性方法，並沒有限定任何具體的基因位點（例如，未限定Septin9基因），保護範圍相對寬泛。

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涉案專利因何被無效

爭議焦點

在本案中，爭議的焦點是涉案專利要求保護的方法是否符合專利法第二十二條第三款的規定，也即，涉案專利的權利要求相對於現有技術是否具備創造性。

由無效審查過程中雙方的爭辯理由可知，爭議的核心主要集中在步驟b）中使用的「額外的寡核苷酸」這一特徵上。

各執己見

具體而言，爭議雙方在以下2個問題上存在主要的不同意見：

1）現有技術已知，可使用PNA作為阻斷劑特異性地對背景DNA的PCR擴增產生不利影響，從而選擇性地擴增目標DNA，在此基礎上，使用寡核苷酸而非PNA作為擴增阻斷劑是否是本領域技術人員容易想到的？

無效請求方觀點：本領域技術人員公知PNA（肽核酸）和普通的寡核苷酸作為阻斷劑時具有相似的作用原理，容易想到；

專利權人觀點：PNA作為阻斷劑的效果遠超寡核苷酸，不能用寡核苷酸簡單替代PNA。

2）使「阻斷性」寡核苷酸的結合位點與引物寡核苷酸的結合位點重合，是否為本領域的常規實踐？

無效請求方觀點：現有技術已公開，PNA阻斷劑與引物寡核苷酸競爭性結合相同的靶序列，因此，當使用寡核苷酸替代PNA作為阻斷劑時，選擇與引物結合位點重合的位置屬於常規實踐；

專利權人觀點：因為PNA與寡核苷酸作為阻斷劑時彼此不能簡單替代，且鑒於PNA與DNA之間的結合親和力大於DNA與DNA之間的結合親和力，結合相同位點的DNA阻斷劑並無競爭優勢，不屬於常規實踐。

合議組觀點

針對使用PNA作為阻斷劑與使用寡核苷酸作為阻斷劑時的「簡單替換性」問題，合議組認為：

PNA和寡核苷酸的序列結構組成不完全一致，兩者對核酸序列的親和力也不完全相同，但是二者之間的差異是本領域公知的；

在採用其中一種代替另外一種時，本領域技術人員基於兩者本身性質上存在的公知差異，能夠根據實際情況選擇經適應性調整的配套技術手段。

針對結合位點的選擇是否為「常規實踐」的問題，合議組認為：

雖然當選擇寡核苷酸而非PNA作為阻斷劑時，由於阻斷劑與引物均為DNA而可能無法有效抑制引物的結合，且由於阻斷劑的長度更短，其競爭力可能顯著低於引物而無法實現競爭抑制；

但是涉案專利的權利要求書和說明書中並未體現出克服這一潛在問題的任何技術手段，也即該位置的選擇並沒有對更好地實現「差異化擴增」這一目的產生有益的效果。

最終，合議組認定涉案專利的方法不具備創造性，並進而宣告涉案專利全部無效。

專利權人爭辯思路分析

從無效決定的內容來看，似乎專利權人的爭辯思路是：

本發明的方法與現有技術的差別在於選擇了一種比現有技術（PNA）效果更差的阻斷劑（寡核苷酸），並且選擇了相對更不利於實現競爭抑制的結合位點（即與引物結合位點重合的位置），現有技術沒有給出進行這種選擇的教導。

但是，至少從無效決定中的內容來看，專利權人在本輪較量中似乎並未充分論證其方法在進行這些特定選擇後，帶來了何種「技術優勢」或「效果優勢」。

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本案對未來的影響

在本輪較量中，專利權人暫時落後，但是並不排除其後續向北京知識產權法院提起行政訴訟的可能性。鑒於涉案專利的重要性，這種可能性並不低。

此外，除涉案專利外，Epigenomics還擁有其他中國專利來保護通過檢測Septin9基因的甲基化情況來對腫瘤進行早期篩查。例如：

中國專利ZL200680012490.0要求保護檢測和/或分類個體中細胞增殖性病症的試劑盒，該試劑盒中包含具有特定序列的寡核苷酸；

該專利的分案ZL201410147754.x要求保護通過確定Septin9基因或基因組的Septin9序列的甲基化水平來檢測和/或分類個體中的癌症；

該專利的另一分案CN201710510986.0目前仍然在審。

因此，從某種意義上講，癌症早期分子診斷領域的專利戰才剛剛拉開序幕。

* 以上文字僅為促進討論和交流，不構成法律意見或諮詢建議。

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