「漸凍症」 有望被治癒！日本開發成功新的治療性抗體

日本滋賀醫科大學內科學講座神經內科的漆谷真教授領導的研發小組，與京都大學研究生院醫學研究科神經內科的高橋良輔教授及慶應義塾大學理工學部的副教授古川良明，通過共同研究，成功開發出一種新的治療性抗體，能去除肌萎縮性側索硬化症（

ALS，俗稱漸凍症

ALS 是一種嚴重的神經系統疾病，發病後全身的肌肉逐漸萎縮無力，隨著病情發展，全身的運動神經元都會消失。雖然目前延緩病情加重的治療方法逐步取得進展，但還沒有完全治癒該疾病的方法。長期以來，人們並不知道 ALS 的發病原因與機理，不過最近的研究發現，在 ALS 患者身上，本來應該存在於細胞核內的 RNA 結合蛋白 TDP-43 從運動神經元細胞核內消失，反而在細胞質中形成了異常的聚集體，這種聚集體會引發多種有害現象，最終導致神經細胞死亡。去除 TDP-43 的異常聚集體便有可能徹底治癒 ALS，所以有關研究備受關注。

漆谷教授等人2012年在滋賀醫科大學開發了單克隆抗體 3B12A，這種抗體僅識別結構異常的 TDP-43，不會與正常細胞核內的 TDP-43 結合。在本研究中，為了使該抗體成為去除細胞內異常蛋白質的基因治療葯，研發小組克隆了 3B12A 抗體分子中與抗原結合的重鏈和輕鏈的可變區基因，並連接二者形成單鏈抗體（single chain variable fragments; scFv），通過這樣的方法製作出了人工基因。另外，為了通過自噬高效分解聚集體，還為 scFv 賦予了名為 「分子伴侶介導自噬（CMA）信號」 的蛋白分解信號基因，製作了表達自分解型細胞內抗體的載體基因（3B12A scFv-CMA）。由此，自分解型細胞內抗體通過培養細胞與異常的 TDP-43 結合，減少了聚集體，而且明顯抑制了聚集體造成的細胞死亡。

有趣的是，3B12A scFv-CMA 與異常聚集體的結合會衍生出名為 heat shock protein 70（HSP70） 的分子伴侶。此次研究確認，通過分解 TDP-43 的異常聚集體，還具有使這種分子伴侶減少的效果。3B12A scFv-CMA 的聚集體減少效果不僅在培養細胞中出現，在利用子宮內電穿孔法導入這種基因的胎鼠大腦中，也確認了 TDP-43 聚集體的顯著抑制效果，並且未對大腦發育造成明顯的損害。這種自分解型細胞內抗體在沒有結合聚集體的細胞中會迅速分解，因此，基本不用擔心抗體聚集會引發不良現象，作為分子靶向治療非常有前景。

雖然今後還需要在 ALS 實驗用小鼠身上再現 TDP-43 異常聚集體對運動神經元的影響並確認效果，而且要在猴等靈長類動物身上確認安全性，但利用具備自噬和蛋白酶體兩種自分解功能的抗體去除細胞內的聚集體的方法，為根治 ALS 疾病開闢了道路。

此次的研究成果已於英國時間2018年4月16日發表在了英國科學雜誌《Scientific Reports》 的在線版上。

文 客觀日本編輯部

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