中美合作揭示鋅離子轉運蛋白調控精子激活的作用機理

責編丨迦 漵

Zn2+是生物體必須的微量元素，在多種生命活動中發揮重要的調控作用。目前的研究多集中於鋅結合蛋白的調控上，Zn2+通過與轉錄因子、蛋白酶等蛋白因子結合，調節蛋白結構與活性進而影響其功能。同時，胞內遊離的Zn2+作為信號分子的研究也偶有報道，但調節機制尚不清楚。胞質中遊離Zn2+的缺失和過量都是有害的，其胞內平衡主要由兩大家族蛋白：ZIP（SLC39，由胞外或者胞內Zn2+store向胞質轉運Zn2+）和ZnT（SLC30，由胞質向胞外或胞內Zn2+store轉運Zn2+）來調控。

Zn2+缺乏可引起男性不育，提示Zn2+在精子發育中也是必不可少的。完成減數分裂的精子需要一個成熟的過程（即精子獲能或精子激活）方可發育成為功能性精子（下圖）。目前，關於這一過程所涉及的生理、生化及精子形態改變的機制了解甚少。

圖片引自：http://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.2006204

線蟲（C.elegans）精子細胞在減數分裂後必須經歷激活才能形成具有運動和受精能力的成熟精子，並且其激活過程及相關功能蛋白具有保守性，因此是研究精子成熟的良好材料。精子激活需要胞外信號的誘導，中科院生物物理所苗龍課題組前期研究發現：Zn2+在精子細胞激活中具有重要調控作用，可以直接促進線蟲精子細胞的體外成熟，並依賴於SPE-8信號通路的方式促進線蟲精子細胞的體外成熟，且在雌雄同體及雄蟲儲精囊中高度富集，然而Zn2+在線蟲生殖腺細胞中的定位及轉運機制還未有報道。

日前，PLoS Biology在線發表了苗龍組副研究員趙艷梅博士與美國Rowan大學Ronald Ellis實驗室、華盛頓大學Kerry Kornfeld實驗室等合作的題為「The zinc transporter ZIPT-7.1 regulates spermactivation in nematodes」的研究論文。該研究利用模式動物秀麗線蟲鑒定了Zn2+轉運蛋白ZIPT-7.1，闡述了ZIPT-7.1蛋白在生殖腺細胞發育過程中對胞Zn2+水平的調控作用及其影響精子激活運動的分子機制；揭示了Zn2+及其轉運蛋白在功能性精子獲得調控中的作用機理。

在這項研究中，研究人員通過正反向遺傳篩選，在線蟲中發現並鑒定了Zn2+轉運蛋白ZIPT-7.1，研究了ZIPT-7.1調控精子激活的作用機理。ZIP7蛋白進化過程中在線蟲種屬出現分離，產生了ZIPT-7.1和ZIPT-7.2兩個亞蛋白，他們分別在生殖細胞和體細胞中表達，zipt-7.1基因缺失突變後線蟲幾乎不育，但線蟲個體生長發育正常；而zipt-7.2基因缺失突變後線蟲胚胎致死；顯示了ZIP7蛋白在個體發育中的重要作用。同時ZIPT-7.1和ZIPT-7.2蛋白在進化過程中的分離為我們研究ZIP7在精子功能中的調控作用提供了條件。

該論文系統研究了ZIPT-7.1蛋白在組織及細胞水平上的表達定位，轉運Zn2+的特異性；並利用ZIPT-7.1功能缺失突變體，結合線蟲豐富的遺傳資源分析了其在精子激活信號通路中的調控作用，闡述了ZIPT-7.1通過轉運Zn2+調節精子激活的分子機理（見下圖）。

值得一提的是，San Francisco State University的Diana S. Chu教授同期發表了題為「Zinc: A small molecule with a big impact on sperm function」的篇評論文章，高度評價了鋅離子在調控精子功能中的重要作用，同時高度評價了上述研究。

據悉，該工作是由中國科學院生物物理研究所與Rowan University、Washington University以及Rutgers University共同合作完成。苗龍組趙艷梅副研究員和Chieh-Hsiang Tan博士(Washington University)以及Amber Krauchunas博士(Rutgers University)為本文共同第一作者；Ronald Ellis教授和Kerry Kornfeld教授為本文的共同通訊作者。

說明：上述圖文主要來源於生物物理所官網。

參考文獻：

1、Liu Z, Chen L, Shang Y, Huang P, Miao L. The micronutrient element zinc modulates sperm activation through the SPE-8 pathway in Caenorhabditis elegans.Development. 2013;140(10):2103–7.

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