盤點｜全球矚目的免疫療法PD-1/PD-L1抑製劑大起底

免疫療法能協助免疫系統辨識及針對癌細胞進行攻擊，更具針對性，同時還具備記憶功能，因此效用較其他治療更持久。

我們都知道癌症的出現是由於負責操控細胞功能 (尤其生長與分裂部分) 的基因出現變異所致，與免疫系統的關係密不可分。正常情況下，免疫系統不但協助人體抵抗疾病及感染，還有助對抗癌症，但癌症或癌症治療卻會削弱免疫系統功能。

傳統的癌症治療法方法，患者需承受癌症及治療為身體帶來的傷害，而免疫療法主張透過自身免疫系統的力量來對抗癌症，故比傳統治療的副作用更少。

而 PD - 1 抑製劑便為癌症免疫療法的一種。PD-1抑製劑旨在通過人體自身的免疫系統抗擊腫瘤，具有多種腫瘤的適應症，有望實質性的改善患者生存期。

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Keytruda

神奇藥物Keytruda有美國卡特總統的「背書」，卡特總統患晚期黑色素瘤，腦中4個腫瘤塊約2mm大小，在使用包含靶向放療和Keytruda的治療方案後，複查發現腦部腫瘤病灶消失且無新發黑色素瘤轉移灶。

2014年9月，默沙東的Keytruda獲FDA批准用於治療不可切除或轉移的黑色素瘤，是FDA批准的首個PD-1抑製劑。現被FDA批准用於多種癌症的免疫治療，可治療黑色素瘤、非小細胞癌症、以及頭頸部鱗狀細胞癌。

近日默沙東（MSD）在2018年ASCO年會上公布了多項關於Keytruda的近期研究成果。

1.相比含鉑類藥物化療（卡鉑+紫杉醇或卡鉑+培美曲塞）可顯著延長PD-L1表達陽性（TPS≥1%）患者的總生存期（OS）

2.作為前期制訂的分析計劃的一部分，研究對PD-L1表達不同的人群依次分層做了總生存期（OS）的評估分析，發現TPS≥50%的人群的死亡風險降低了31% TPS≥20%的人群的死亡風險降低了23%,所有TPS≥1%的人群的死亡風險降低了19%.

3.當前的中期分析中，在PD-L1表達≥50%患者中，默沙東PD-1抑製劑降低了疾病進展或死亡風險(PFS)達19%，未顯示顯著的統計學意義.

4.TPS≥1%的所有默沙東PD-1抑製劑治療組患者中，中位緩解時間是化療組的2倍多

5.默沙東PD-1抑製劑的安全性與之前針對轉移性非小細胞肺癌患者的臨床研究中觀察到的結果一致。

無論是單葯還是聯合治療，研究結果都顯示了Keytruda能夠使癌症患者帶來生存獲益。

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Opdivo

2014年12月，百時美施貴寶的Opdivo獲FDA加速批准用於晚期黑色素瘤患者。目前Opdivo的適應症包括6個癌種，晚期黑色素瘤，晚期非小細胞肺癌，晚期腎癌，複發或轉移的頭頸鱗癌，霍奇金淋巴瘤，局部晚期或轉移性尿路上皮癌（膀胱癌）。

在肺癌的臨床試驗結果顯示：Opdivo治療組患者的平均總生存期是12.2個月，Opdivo治療組有19%的患者達到了腫瘤完全或部分縮小，其療效平均持續了17個月。

在治療晚期非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）的3期臨床試驗，Tecentriq與Avastin聯合化療都比Avastin加紫杉醇和卡鉑相比均得到顯著改善。同樣的，不論是否有基因突變或是PD-1陰性，患者的生存期都得到了顯著的改善。

作為PD-1藥物，其最大的特點就是在多種癌症治療中都可以起到作用。Opdivo(PD-1)+Yervoy獲FDA批准，首款於初治的中高危晚期腎細胞癌（RCC）患者的聯合免疫療法。相對於肺癌來說，腎癌同樣是致死率很高的一種癌症。即使是在癌症治療技術最先進的美國，診斷為轉移性或晚期腎癌的患者的五年生存率也只有8％。而本次Opdivo(PD-1)+Yervoy聯合療法比當前標準療法舒尼替尼（sunitinib）顯著改善晚期腎癌患者總生存期（OS）獲益，將患者的死亡風險降低了37％。

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Tecentriq

在近日的ASCO年會上，基因泰克（Genentech）宣布其重磅免疫療法Tecentriq在3期臨床試驗，IMpower131中取得出色的成果。

臨床試驗中，研究人員們招募了1021名晚期肺癌患者，他們被隨機分為3組，一組接受Tecentriq、卡鉑、以及紫杉醇（A組），一組接受Tecentriq、卡鉑、以及白蛋白結合型紫杉醇（B組），另一組則只接受卡鉑和白蛋白結合型紫杉醇（C組，對照組）。

研究表明，相對C組，B組將疾病惡化或死亡風險降低了29%。其中B組的1年無進展生存率為24.7%，而對照組的這一數據為12.0%。

值得一提的是，這也是首個在晚期鱗狀非小細胞肺癌中展現出顯著無進展生存期（PFS）收益的免疫療法組合療法。

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Bavencio（avelumab）

2017年3月，FDA批准了輝瑞和德國默克的PD-L1抗體avelumab (商品名Bavencio)用於治療一種叫做默克細胞癌（MCC）的罕見皮膚癌。

這次批准的依據是一個叫做JAVELIN Merkel 200的二期臨床試驗。在這個88人參與的臨床試驗中，avelumab的客觀應答率為33%，其中11%為完全應答。和其它PD-1藥物一樣，很多病人應答相對持久，45%的病人應答達到一年。Avelumab是第一個用於MCC的PD-1藥物，但其它PD-1產品如默沙東的Keytruda也在向這個適應症擴展。

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Imfinzi（durvalumab）

2017年5月，英國和瑞士阿斯利康生產的Imfinzi獲美國FDA批准，治療晚期或轉移性尿路上皮癌患者。

尿路上皮癌占膀胱癌總數的90%。在美國，膀胱癌的發病率在所有癌症中排名第五。在中國，也是男性發病率高的十大癌症之一。早期膀胱癌患者的五年生存率可高達98%。一旦疾病進展到晚期並發生轉移，他們的五年生存率就會銳減為15%，預後情況相當不樂觀。

PD-L1免疫療法Imfinzi（durvalumab）試驗共招募了182名罹患晚期或轉移性尿路上皮癌的患者先前接受了鉑類化療，但病情依舊出現了進展的患者。

研究結果顯示：患者的客觀緩解率達到了17%。而在PD-L1高度表達的95名患者中，客觀緩解率更是達到了26.3%。

總結

延長總生存期是病患和臨床醫生的最終治療目標，PD-1抑製劑在治療中所帶來的總生存獲益數據鼓舞人心，以上五種PD1/PD-L1抑製劑新葯目前均未在我國大陸上市。國內患者想要在第一時間使用上還要依賴出國就醫，或者參加臨床試驗。好消息是我國的PD-1抑製劑已有恆瑞、君實、信達等幾大製藥公司的研發，其中恆瑞PD-1抑製劑有望在今年上市。

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