神葯新突破，免疫聯合治療開啟新紀元！

2018年AACR年會於4月14日至18日在芝加哥舉辦，今年的AACR公布了多項肺癌免疫治療的重磅研究數據。

4月16日上午的肺癌免疫進展專場上，帕博利珠單抗（Pembrolizumab，K葯）+培美曲塞+鉑類用於晚期非鱗非小細胞肺癌（NSCLC）一線治療的KEYNOTE-189研究數據公布：

無論PD-L1表達如何，K葯+培美曲塞+鉑類完勝化療對照組，具有更好的OS、PFS和ORR。首次證明在不加選擇的患者人群中，免疫治療聯合化療優於單純的化療，相關的研究同步發表於新英格蘭雜誌。

研究背景

在2016年，II期KEYNOTE-021隊列G的亞組研究數據表明，K葯聯合培美曲塞+鉑類化療對比化療組，PFS顯著勝出。

基於這一結果，FDA批准K葯聯合培美曲塞卡鉑用於晚期非鱗NSCLC一線治療。

由於KEYNOTE-021是II期小樣本研究，FDA的批準是有條件的，需要III期臨床研究進一步驗證。

為此，默沙東開展了III期前瞻性驗證研究，即III期KEYNOTE-189研究。

在展示最新研究結果之前，我們來看幾個名詞解釋。

TPS（tumor proportion score）指腫瘤細胞中染色陽性的細胞比例。

對於患者的腫瘤組織樣本，使用特定的抗體，通過免疫組化的方法檢測細胞膜PD-L1染色的腫瘤細胞比例，也就是顯微鏡下觀察了100個腫瘤細胞，發現50個腫瘤細胞都是PD-L1染色的，那個TPS就是≥50%；

如果觀察了100個腫瘤細胞，發現一個腫瘤細胞是PD-L1染色的，那TPS就是≥1%。解釋到這裡您可能會理解，TPS為50%及以上的患者只佔NSCLC患者的一小部分，如果說TPS≥1%，那麼患者的人數就比較多了，覆蓋的範圍也很廣了。

研究設計

入組人群為初治的IV期驅動基因陰性非鱗非小細胞肺癌，2：1隨機分為兩組：

A 組（410例）：帕博利珠單抗（K葯）+培美曲塞+卡鉑/順鉑4周期後，K葯維持最多至31周期，培美曲塞維持至疾病進展；

B組（206例）：安慰劑+培美曲塞+卡鉑/順鉑4周期後，安慰劑維持最多至31周期，培美曲塞維持至疾病進展。

入組患者按照2:1的比例被隨機分配到A組或B組，劑量和用法為固定200mg劑量每三周靜脈注射方案，最多可治療35個療程。

兩組患者需接受4個療程的卡鉑（AUC每分鐘5毫克）或順鉑75mg/m2，同時聯合培美曲塞500mg/m2，每3周一個療程。隨後兩組接受培美曲塞的維持治療。

分層控制因素包括PD-L1狀態（TPS≥1% vs

主要評價指標為OS和PFS。次要評價指標包括客觀緩解率（ORR）、緩解時間（DoR）及安全性指標。

最新研究結果

在2018年AACR大會上公布了KEYNOTE-189的最新研究結果，截至2017年11月8日，中位隨訪時間10.5個月時，K葯聯合組和化療組分別有33.8%和17.8%的患者仍在進行治療。

化療組中，有67名患者在研究期間使用了K葯，18名患者在研究之外接受了免疫治療。

重點如下：

※K葯聯合組的中位生存時間還未觀察到，而化療組的中位生存時間為11.3月；K葯聯合組與化療組預計12個月的OS率分別為69.2%和49.4%（圖1）。按照分層因素進行的亞組分析顯示，K葯聯合組患者均有顯著的生存獲益（圖2）

圖1 聯合療法和對照組的OS結果

圖2 聯合療法和對照組的OS亞組分析森林圖

※K葯聯合組與化療組患者中位PFS分別為8.8月和4.9月；K葯聯合組與化療組預計12個月的PFS率分別為34.1%和17.3%（圖3）。死亡風險降低48%。

圖3 聯合療法和對照組的PFS結果

※K葯聯合組和化療組的緩解率分別為47.6%和18.9%；緩解持續時間分別為11.2月 vs 7.8月（圖4）。無論PD-L1表達水平的高低，K葯聯合組均顯示出較高的緩解率。

※K葯聯合組與化療組發生3級以上不良事件的患者比例分別為67.2%和65.8%（圖5）；兩組不良事件導致的任何治療終止分別為27.7%（K葯聯合組）和14.9%（化療組）；所有治療終止分別為13.8%（K葯組）和7.9%（化療組）、導致的死亡分別為6.7%（K葯組）和5.9%（化療組）。聯合治療組副作用略大於化療組。

圖4 聯合療法和對照組的ORR與DoR結果

圖5 聯合療法和對照組的治療不良事件

圖片數據來源：Leena Gandhi, et al. AACR2018

總之，上述結果表明，帕博利珠單抗聯合培美曲塞和鉑類化療方案可能成為驅動基因陰性非鱗NSCLC患者一線治療新標準。

PD-L1仍為目前臨床可參考的生物標誌物，TPS 1-49%的患者K葯聯合化療應作為一線治療優選方案，TPS ≥50%的患者單葯K葯應作為一線治療優選方案。

Keynote-189研究和之前編譯過的IMpower150研究（AACR2018重磅研究解讀：阿特朱單抗組合療法可顯著改善肺癌無進展生存期）最大的不同在於，IMpower150研究中採用的是4葯聯合方案，而前者採用的是3葯聯合方案。毫無疑問，4葯聯合方案的毒性相比於3葯聯合肯定更大。

此外，Keynote-189研究中採用的是帕博利珠單抗聯合培美曲塞卡鉑方案，而在非鱗NSCLC患者中，培美曲塞+卡鉑是耐受性最好的化療方案。不管是基於安全性還是治療費用，3葯聯合方案顯然更有優勢。

2018年4月26日，美國國家綜合癌症網路（NCCN）發布了2018年第四版非小細胞肺癌（NSCLC）臨床實踐指南。基於KEYNOTE-189試驗數據結果，將帕博利珠單抗（K葯）聯合化療用於晚期NSCLC一線治療寫入指南！

這是首次將免疫聯合治療寫入晚期NSCLC一線治療推薦方案，預示著免疫聯合治療新紀元的開啟！

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參考文獻：

1. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, April 16, 2018. DOI: 10.1056/NEJMoa1801005

2. Merck』s KEYTRUDA (pembrolizumab) Plus Pemetrexed (ALIMTA) and Platinum Chemotherapy Reduced the Risk of Deathby Half Compared with Chemotherapy Alone as First-Line Treatment for Advanced Nonsquamous NSCLC in Phase 3 KEYNOTE-189 Study.

3. AACR2018: KEYNOTE-189 Met its Dual Primary Endpoints of Overall Survivaland Progression-free Survival.

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