科學家首次合成具有感染性的瘋牛病病原體Prion

朊病毒是引起瘋牛病的病原體，此類朊病毒病不僅影響動物，還會嚴重危害人體健康。美國研究人員近日報告，他們首次人工合成了人類朊病毒，對了解該病毒的結構和複製方式、研發治療方法具有重要意義。該研究成果以為「Artificial strain of human prions created in vitro」題發表於Nature communication雜誌上。

朊病毒的本質是蛋白質，人和一些動物中樞神經系統中的蛋白質如果發生摺疊錯誤，就會形成具有傳染性質的朊病毒，它們在大腦中與鄰近的正常蛋白質不斷結合，使腦部出現海綿狀空洞，引發腦功能退化、痴獃等癥狀，最終可致死亡。

此前研究人員能從嚙齒動物身上提取數種朊病毒，但小鼠實驗顯示，這些朊病毒對人類不具傳染性，且結構和複製方式也不同於人類朊病毒。美國凱斯西保留地大學研究人員利用基因技術改造大腸桿菌，使其能產生人類朊病毒，最終得到一種新的、具有高度破壞性的人類朊病毒，研究發現這些合成的人朊病毒對表達非糖基化的人朊蛋白的轉基因小鼠具有感染性，分別在第一次和第二次傳代459和224天後引起神經功能障礙，進一步的神經病理學，複製效能和生物物理學分析結果表明，通過該技術研究建立了一種新穎的，尤其是具有神經毒性的人類朊病毒毒株模型。

合成朊病毒與鼠源朊病毒在引起小鼠腦子空泡化病變的半定量評分

合成朊病毒與鼠源朊病毒的複製效率和沉積速度

論文通訊作者凱斯西保留地大學醫學院教授伊里·薩法爾說：「這項成果代表一個分水嶺。此前我們對大腦中朊病毒的認識有限。能在試管中合成人類朊病毒，將使我們對其結構和複製方式有更深入的了解，這對開發抑製劑至關重要。」此外，研究人員還發現了一種與朊病毒病有關的輔助因子：神經節苷脂ＧＭ１。它在細胞間信號傳遞中起調節作用，能觸發朊病毒的傳播。這一發現有助於找到抗擊朊病毒病的新方法。

原文摘要：

The molecular mechanism that determines under physiological conditions transmissibility of the most common human prion disease, sporadic Creutzfeldt-Jakob disease (sCJD) is unknown. We report the synthesis of new human prion from the recombinant human prion protein expressed in bacteria in reaction seeded with sCJD MM1 prions and cofactor, ganglioside GM1. These synthetic human prions were infectious to transgenic mice expressing non-glycosylated human prion protein, causing neurologic dysfunction after 459 and 224 days in the first and second passage, respectively. The neuropathology, replication potency, and biophysical profiling suggest that a novel, particularly neurotoxic human prion strain was created. Distinct biological and structural characteristics of our synthetic human prions suggest that subtle changes in the structural organization of critical domains, some linked to posttranslational modifications of the pathogenic prion protein (PrPSc), play a crucial role as a determinant of human prion infectivity, host range, and targetting of specific brain structures in mice models.

本期編輯：rojjer

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