人類大腦為何是動物中最大的？多項研究給出新解釋

人類大腦為何是動物中最大的？許多人類學家認為，龐大的社會群體是人類大腦變得越來越大的驅動因素。近年來，科學家們從多個角度對這個問題進行闡述。在此，小編進行一篇梳理，以饗讀者。

1.兩篇Cell揭示一個讓人類大腦比較大的特異性基因---NOTCH2NL

doi:10.1016/j.cell.2018.03.051; doi:10.1016/j.cell.2018.03.067

體外的人皮層細胞，圖片來自Suzuki et al./Cell。

在過去的300萬年中，更大大腦的進化在我們作為一個具有思考、解決問題和發展文化的能力的物種中起著重要作用。但是，讓我們成為人類的大腦擴大背後的遺傳變化一直是個迷。在兩篇發表在2018年5月31日的Cell期刊上的論文中，兩組研究人員鑒定出一個基因家族---NOTCH2NL，它似乎在人類特異性的皮層發育中起著重要作用，並且可能成為我們較大的大腦進化的一種驅動力。NOTCH2NL基因延長皮層幹細胞分化為神經元，導致在整個發育過程中產生更多的神經元。這些基因僅在人類中發現，在人類大腦皮層的神經幹細胞中高度表達，並位於與神經發育障礙相關的一個基因組區域中。 作為第一篇論文的資深作者，加州大學聖克魯茲分校生物信息學家David Haussler說，「我們的大腦主要通過擴大大腦皮層的某些功能區域而變得三倍大，並且這必定是我們成為人類的基礎。相比於發現和破解讓我們成為我們自己的神秘遺傳變化，真地沒有更加令人關注的科學問題。」

由Haussler、荷蘭阿姆斯特丹大學資深作者Frank Jacobs以及加州大學聖克魯茲分校資深作者Sofie Salama領導的一個研究小組當意識到他們能夠在人細胞中檢測到NOTCH2NL但不能在獼猴細胞中檢測到它時，就在幹細胞衍生的模型中比較了在人類和獼猴大腦發育過程中表達的基因。通過研究NOTCH2NL，他們也沒有在猩猩身上觀察到它，並且在與我們的親緣關係最為接近的大猩猩和黑猩猩身上發現了截短的沒有活性的NOTCH2NL版本。

重建NOTCH2NL基因的進化歷史揭示出一個被稱作基因轉換的過程可能負責修復NOTCH2NL的非功能性版本，NOTCH2NL最初是作為一個重要的神經發育基因（即NOTCH2）的部分重複而出現的。這種修復僅在人類中發生---他們估計它發生在3～4百萬年前，大約相同時間的化石記錄提示著人類大腦開始擴大。在它被修復之後，但在我們跟我們與尼安德特人的共同祖先在進化上分開之前，NOTCH2NL又被複制了兩次。

在第二篇論文中，比利時布魯塞爾自由大學發育生物學家Pierre Vanderhaeghen領導的一個研究小組從另一個相關的方向發現了NOTCH2NL，具體而言是在尋找胎兒大腦發育期間有活性的人類特異性基因的過程中發現的。Vanderhaeghen說，「諸如我們之類的研究人員的最終目標之一就是在人類發育和進化期間發現是什麼導致更大的大腦，特別是大腦皮層。考慮到相對較快的人類大腦進化，很容易推測新進化出的人類特異性基因可能有助以一種物種特異性的方式塑造我們的大腦。」

尋找參與大腦發育的人類特異性基因經證實是具有挑戰性的，這是因為這些基因通常在基因組資料庫中很少被注釋，這就很難將它們與其他物種中存在的更常見基因區分開來。為了特異性地和高靈敏地檢測人類胎兒大腦皮層中的人特異性基因，Vanderhaeghen團隊開發出一種定製的RNA測序分析方法。這允許他們鑒定出在人類大腦皮層發育期間具有活性的35種人類特有的基因，包括NOTCH2NL基因。

Vanderhaeghen團隊特別關注NOTCH2NL，這是因為它的祖先基因NOTCH2在控制皮層幹細胞是否產生神經元或再生更多幹細胞的信號轉導過程發揮著重要作用。他們發現在小鼠胚胎中人工表達NOTCH2NL會增加小鼠皮層中的幹細胞數量。為了更好地理解這些基因在人體中的作用，他們利用由人體多能性幹細胞產生的一種皮層發育體外模型來探究NOTCH2NL功能。

在這個模型中，他們發現NOTCH2NL能夠顯著增加皮層幹細胞的數量，這接著產生更多的神經元，這一特徵有望區分人類和非人類皮層神經發生。Vanderhaeghen說，「對一個幹細胞而言，你要麼再生出兩個幹細胞，產生兩個神經元，要麼產生一個幹細胞和一個神經元。NOTCH2NL所做的事情就是讓這種命運決定稍微偏向於再生幹細胞，這樣它們隨後就繼續產生更多的神經元。這是一個很小的早期效應，但在後期產生較大的結果，這種情形經常在進化過程中發生。」

Haussler團隊研究了當NOTCH2NL未表達時會發生什麼：他們在人類幹細胞中將它剔除，並利用它們培養出被稱作類器官的皮層補片。在這些源自NOTCH2NL缺失的幹細胞的類器官中，它們更快地分化，但所形成的的類器官更小。Jacobs說，「如果你缺失了NOTCH2NL，那麼它會導致皮層幹細胞過早地分化為神經元，但是與此同時這些非常重要的幹細胞庫會枯竭。」

2.Nature：突破！科學家成功解讀大腦構建的分子機制

doi:10.1038/s41586-018-0139-6

日前，一項刊登在國際雜誌Nature上的研究報告中，來自倫敦大學國王學院的研究人員通過研究發現了大腦構建的基本過程，這或許能幫助理解諸如自閉症和癲癇症等神經發育障礙背後的分子機制。這項研究中，研究人員回答了長期以來的一項進化上的謎題，即如何在不同物種不同尺寸的大腦中維持不同類型腦細胞之間的精細平衡？

大腦皮層是大腦中最大的區域，其主要負責機體多種高級化功能的展現，比如學習、建議和極化未來行動的能力，大腦皮層中含有兩種主要的大腦細胞類型：興奮型和抑制型神經元細胞，其能被簡單地定義為「行動」和「不行動」神經元（no-go neurons）。興奮型的神經元能夠加工處理信息並提供指令告訴其它神經元該做什麼，而抑制型的神經元則會限制興奮型神經元的活性，以便這些神經元無法同時發揮作用，過多的「行動」神經元常常會導致癲癇症發生過程中神經元的過度興奮，而過多的「不行動」神經元則會誘發大腦的認知問題。

研究人員闡明了，如何通過研究發育中小鼠的大腦組織來實現「行動」和「不行動」神經元之間的準確平衡，在所有哺乳動物中這兩類細胞的比率非常相似，這項研究發現或許也適用於人類。

研究者Oscar Marín教授說道，就像自然界許多基本事物一樣，我們所發現的過程也是非常重要的，這項研究填補了我們在對大腦如何構建的理解上的一個巨大空白，解釋了大腦皮層中興奮神經元和抑制神經元如何隨著哺乳動物的進化一直保持不變，這一過程在促進人類大腦不斷擴展方面至關重要。

通過在小鼠胚胎髮育期間對其大腦細胞進行操控，研究人員發現，一旦「行動」神經元的數量被建立，「不行動」神經元的數量也會隨之調整；研究者Kinga Bercsenyi指出，如果我們把大腦活動想像成為對話，那麼神經元為了進行對話就需要被彼此互聯，在個體出生後頭兩周，「不行動」神經元就能夠感知其是否處於「單獨」狀態，如果其無法找到「行動」神經元進行彼此對話的話，這種神經元就會死亡。

研究人員發現，「行動」神經元能通過阻斷PTEN蛋白的功能來拯救「不行動」神經元，免於其死亡，編碼PTEN蛋白的基因一旦發生突變就會誘發自閉症，這就表明，當PTEN的功能不正常時，就不會有足夠的「不行動」神經元死亡，這就會干擾細胞類型之間的平衡，從而促進某些自閉症人群大腦信息處理的問題。

3.Science：更大的人類大腦優先擴張它的思考區域，但也為此付出代價

doi:10.1126/science.aar2578

一些人的大腦大小几乎是其他人的兩倍，但是這是如何發生的呢？在一項新的研究中，來自美國、英國和加拿大的研究人員整合了3000多人的大腦掃描數據，發現這些大小的差異與大腦的形狀和組織方式有關。大腦越大，皮層中的思考區域增長就會佔據更多的面積，這樣的代價是皮層中的低級情感、感官和運動區域增長相對較慢。這反映了進化和個體發育中觀察到的大腦變化模式---高級區域顯示出最大的擴張。他們還發現將高擴張區域與神經元之間的更高連接和更高的能量消耗相關聯在一起的證據。相關研究結果於2018年5月31日在線發表在Science期刊上，論文標題為「Normative brain size variation and brain shape diversity in humans」。論文通信作者為美國家心理衛生研究所（National Institute of Mental Health, NIMH）的Armin Raznahan博士。論文第一作者為Paul Reardon和Jakob Seidlitz。

圖片來自NIMH Developmental Neurogenomics Unit。

為了明確人類大腦的組織結構如何與它們的大小存在關聯，這些研究人員分析了來自費城神經發育隊列（Philadelphia Neurodevelopmental Cohort）、NIMH內部項目樣品（NIMH Intramural Research Program sample）和人類連接組計劃（Human Connectome Project）的青年人核磁共振成像大腦掃描數據。

在較大的大腦中顯示出相對較多擴張的皮層區域位於皮層分層結構的頂部，並且在功能上、在微觀結構上和在分子水平上專門用於整合來自較低級皮層區域的信息。Raznahan提出，由於這個主題貫穿了進化、發育和個體間的差異，它看起來是一個根深蒂固的生物學特徵。

Raznahan解釋道，「並非所有的皮層區域都是平等的。高擴張區域的生物成本似乎更高。這些額外組織的生長需要生物學上的『資金投入』。這些區域似乎比較貪婪地消耗能量；它們要比低擴張區域使用相對更多的含氧血液。與能量代謝有關的基因表達在這些區域中更高。它是代價高昂的，畢竟除非投入能獲得回報，不然大自然不可能進行這樣的投入。」

4.Nature：是什麼讓人類大腦如此之大？

doi:10.1038/s41586-018-0127-x

在一項新的研究中，來自英國聖安德魯斯大學的Mauricio González-Forero和Andy Gardner報道尋找食物和生火可能解釋著為何人類有這麼大的大腦。相關研究結果發表在2018年5月24日的Nature期刊上，論文標題為「Inference of ecological and social drivers of human brain-size evolution」。

人類的大腦是同樣大小的哺乳動物的6倍，這一觀察結果讓科學家們思考是什麼導致人類具有這麼大的大腦。之前的研究提示著合作狩獵或分享文化知識等社會挑戰促進人類大腦擴大，此外一種解釋人類大腦進化的數學模型還發現環境也具有更強的影響力。

González-Forero和Gardner開發出一種計算機模型來模擬隨著時間的推移，社會、環境和文化挑戰對大腦尺寸的影響。González-Forero表示，「我們曾一直期待社會挑戰能成為大腦尺寸的強大促進因素。令人吃驚的是，環境挑戰對大腦尺寸的影響更大。我們的猿類祖先的大腦尺寸增加的大約60％是在環境中存活下來（比如發現和儲存食物）的結果。這兩名研究人員報道，另外的30％來自於為了生存而結伴在一起，最後的10％來自與其他人群的競爭。

González-Forero表示，如果個人能夠獨自地生存下去，人類的大腦會變得更大。這兩名研究人員發現，將這種計算機模型中的合作挑戰（cooperative challenge）增加到30％以上會降低大腦尺寸。González-Forero說：「合作會降低大腦尺寸，這是因為你能夠依靠其他人的大腦，這樣你就不需要形成這麼大的大腦。」

美國密蘇里大學哥倫比亞分校的David Geary表示，「González-Forero和Gardner的研究方向是對的」。不過他懷疑這種計算機模型是否準確地計算出在成群地生活在一起面臨著多大的挑戰。「他們的結論是人類大腦進化主要是受到生態壓力的驅動，並且社會壓力產生的影響是最小的，這是令人吃驚的。這樣的結論可能下得過早了。」

5.Science：揭示人類大腦進化機制

doi:10.1126/science.aan3456

人類與其它靈長類動物的最大區別在於我們大腦的不同，這也是我們作為人類最特殊的標誌之一。然而，人類與靈長類動物大腦的各個區域結構都十分相似，而我們與其它靈長類動物存在明顯區別的結構中基因表達活性的差異往往與認知功能有關，這也標誌著人類進化的方向。

在最近發表在《Science》雜誌上的一篇文章中，研究者們通過比較人類、黑猩猩以及猴子的大腦結構，發現我們人類的大腦不僅在體積上佔據優勢，而且內部也存在明顯的區別。「我們的大腦相比其它靈長類動物要大兩倍，細胞數量也明顯多於後者，因此我們處理信息的能力遠勝於我們的同類」，該文章的共同作者，神經學家Andre M.M. Sousa說道，「不過，除此之外，我們的大腦在一些細胞間的聯繫以及功能方面也有顯著的差異」。

儘管在大小方面差異顯著，研究者們仍舊發現了我們人類與其它靈長類動物在大腦的16個不同區域中基因的表達相似性，甚至在前額葉皮層區域（即人類與其它靈長類動物最大的區別地方）也存在這一現象。然而，研究者們發現紋狀體區域的基因表達特徵則最具人類特異性，這一區域與運動調控息息相關。

此外，在進化上最保守的小腦區域也有明顯的差別。研究者們發現ZP2基因僅僅在人類的紋狀體中有表達，而這一基因與精子在卵巢中的篩選有關。研究者們還發現一類叫做TH的基因，即負責神經遞質多巴胺的產生的基因，在人類的新皮層以及紋狀體中有表達，但在黑猩猩的新皮層中則沒有這一現象。

另外，他們還發現MET基因（即與自閉症有關的基因）特意地在人類前額葉皮層中有表達。

6.Nat Genet：新基因HMGA2關聯大腦尺寸及智力

doi:10.1038/ng.2250

在全世界最大規模的腦研究中，由來自全世界100個研究機構的200多個研究人員組成的研究小組，共同繪製出一些人類基因，這些基因有的促進大腦抵抗各種精神疾病與阿爾茨海默病，有的破壞大腦對那些疾病的抵抗。相關研究結果發表在4月15日在線版Nature Genetics上，揭示了用來解釋大腦大小與智力個體差異的新基因。

研究人員不僅探討增加單一疾病遺傳風險的基因，也對導致組織萎縮和大腦尺寸減小的因素進行了研究，也就是遺傳性疾病生物學標誌，這裡的遺傳性疾病主要是精神分裂症、雙相性精神障礙、抑鬱症、阿爾茨海默症和痴呆。同時，還特別地尋找出使健康人腦組織超常耗竭的基因變異。此項目規模龐大，足以使研究小組發掘某些人的新遺傳變異，這些人不但有更大體積的大腦，而且學習記憶關鍵域存在差異。結果發現，有一種統一聯繫，該聯繫存在遺傳密碼細微變化與記憶中心縮減之間，即：HMGA2基因的一個變異既影響大腦尺寸，也影響智力。若某人HMGA2基因上T鹼基被C鹼基替代，他就會有一個尺寸較大的大腦，在標準IQ測試中得分也高得多。

此研究提供了相當明確的證據，來證明大腦功能、智力與遺傳的關聯。因為，像阿爾茨海默症、孤獨症及精神分裂症這樣的疾病能瓦解大腦「電路系統」，所以，下一步將要搜尋出那些影響大腦連線的基因。

7.PNAS：新研究表明吃熟食導致人類擁有更大的大腦

doi:10.1073/pnas.1206390109

巴西研究人員Karina Fonseca-Azevedo和Suzana Herculano-Houzel認為人類進化出更大的大腦是因為它們學會煮它們的食物。在發表在PNAS期刊上的一篇論文中，這兩位研究人員發現通過計算不同靈長類動物大腦中的神經元數量，他們證實早期人類能夠進化出更大大腦的唯一方式就是找到一種方法從它們吃的食物當中獲得更多能量，這個方法就是煮食物。

煮食物類似於消化能夠導致食物降解。因此，相對於吃未煮熟的食物的動物，吃煮過的食物的動物不會花費更多的能量來消化它。正因為如此，在這項新的研究中，研究人員提出學會煮食物允許早期的人類有更多的時間來從事其他的追求，從而最終導致更大大腦的發育。為了證實他們的觀點是對的，他們比較了不同靈長類動物所消耗食物的數量和類型，並且通過計算神經細胞數量，他們還比較了促進它們大腦發育所需的總能量。

他們先開始計算幾種現代靈長類動物物種大腦中的神經元數量，然後基於它們吃的食物計算了每個物種不得不花費多大的時間來吃食物來維持它們的大腦大小。他們發現如果煮食物的話，人類每天需要吃將近9.5小時的食物，大猩猩平均每天需要花費8.8小時來吃食物，紅毛猩猩需要7.8小時，而黑猩猩需要7.3小時。他們也發現一個動物的大腦大小直接與它擁有的神經元數量相關聯，而且它擁有的神經元數量直接與給它的大腦一直提供營養所需的能量成正比例。

通過將這些研究結果應用到早期人類：鮑氏傍人種(Paranthropus boise)、能人(Homo habilis)和阿法南方古猿(Australopithecus afarensis)之中，研究人員計算出它們之中，每個人種每天將不得不花費大約7小時來吃食物來維持它們的大腦大小。相反，他們認為早期人類學會煮食物後能夠導致它們花費更加少的時間來覓食和吃食物，同時花費更多的時間來進行社交和從事其他活動，久而久之，吃煮過的食物能夠觸發更大的大腦。

8.Mol Biol Evol：人類大腦進化遺傳機制研究取得新進展

doi:10.1093/molbev/mst231

巨大的大腦容量和複雜的認知能力是人類區別於我們的近親-非人靈長類的重要特徵之一。然而，在人類起源中發生這一顯著變化的遺傳學機制尚不清楚，特別是表觀遺傳調控在人類大腦進化中的作用我們知之甚少。

最近，中科院昆明動物研究所宿兵研究員實驗室（助理研究員石磊與博士研究生林強）對4個大腦容量調控關鍵基因（ASPM、CDK5RAP2、CENPJ和MCPH1）上游非翻譯區（5』-UTR）的甲基化模式進行了系統的分析。他們通過亞硫酸氫鹽測序比較了4個靈長類代表物種（人類、黑猩猩、長臂猿和獼猴）大腦前額葉中這4個基因的甲基化模式的差異。研究結果發現，CENPJ基因在人類大腦中是低甲基化的，而在其他所有非人靈長類大腦中的甲基化水平是人類的2-3倍；理論上，低甲基化往往對應高的基因轉錄活性。如預期的一樣，他們在人的大腦中檢測到比非人靈長類高得多的CENPJ的表達。因此，在人類大腦中CENPJ的低甲基化和高表達提示這一人類特異的表觀遺傳變化可能是伴隨人類起源而發生的，並且是可遺傳的。

由於前人的研究已經表明CENPJ是神經發育調控的重要參與者，所以他們推測CENPJ的高表達可能造成人類神經前體細胞數量的增加，從而最終導致人類大腦容量的增加和認知能力的提高。

研究結果發表在國際分子進化學術刊物Molecular Biology and Evolution。

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