ASCO肺癌福音：PFS成倍拉長，TKI聯合療法能否顛覆傳統？

今年的ASCO盛會依然精彩紛呈，碩果累累。來自全球的前沿臨床試驗匯聚一堂，為腫瘤患者的治療發展帶來巨大助益。試驗結果很多，小編會逐步匯總報道。今天就來看一下針對EGFR突變患者的一個研究趨勢。TKI靶向治療已經為EGFR突變的患者朋友帶來長達1年多的無病生存期，而學者們用數據告訴大家，不要滿足，通過恰當的聯合治療，我們可以更長。

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厄洛替尼替尼聯合貝伐單抗（試驗一）

該研究數據來自於NEJ026的臨床結果，收錄了EGFR突變的晚期非小細胞肺癌患者，一線分別採用厄洛替尼聯合貝伐單抗或單葯厄洛替尼治療。安維汀（貝伐單抗）大家都不陌生，是抗血管的靶向藥物，與化療聯合作為腺癌一線方案，也可做單葯維持治療。對腦轉也有作用。此靶靶聯合能否碰撞出火花呢。

結果顯示，BE聯合治療組PFS達到16.9個月，而厄洛替尼單葯組只有13.3個月。P=0.01537。存在明顯統計學差異。達到主要研究終點。

有效率，BE組相較單葯E組有提高，分別為72.3%：66.1%。但是P值未表現出統計學差異。但是在完全緩解CR率上，BE組達到7.1%，明顯高於單葯組3.6%，值得期待。

在安全性上，聯合組整體相當，主要在貝伐單抗引起的高血壓和蛋白尿、血尿有一定比例的增高。但是BE組在間質性肺炎上卻低於單葯厄洛替尼組，神奇！

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厄洛替尼聯合貝伐單抗（試驗2）

今年ASCO同時報道了另一項TKI聯合貝伐單抗的研究數據，即JO25567臨床結果。收錄了EGFR突變的晚期非小細胞肺癌患者，一線分別採用厄洛替尼聯合貝伐單抗或單葯厄洛替尼治療。

結果如何呢？在主要研究終點上，BE聯合組PFS達到16.4個月，而厄洛替尼單葯組只有9.8個月，P=0.0005，明顯的統計學差異。與上一研究趨勢一致。

但是，但是，但是，OS最終沒有統計學差異，Sad！兩組均基本達到4年多。這個試驗結局還是有待深思的。

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吉非替尼聯合阿帕替尼

阿帕替尼是國產的口服抗血管為主的多靶點TKI藥物。目前獲批用於肺癌胃癌等後線治療。國內學者也聯想到能否將此葯與吉非替尼聯合用於EGFR突變的初治患者。已開展的Ⅰ期研究顯示阿帕替尼聯合吉非替尼方案毒副作用可控、抗腫瘤活性良好，預期PFS大於14個月。因此目前計劃開展Ⅲ期研究，旨在評估阿帕替尼/安慰劑聯合吉非替尼一線治療EGFR突變陽性的ⅢB-Ⅳ期NSCLC患者的療效及安全性。此次ASCO大會也壁報展示了該研究設計。該研究將在中國的30個研究中心總共入組310名患者。從2017年8月開始，已有100名患者入組研究。我們期待該試驗的III期結果。

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吉非替尼聯合化療（培美曲賽+卡鉑）

培美曲賽+卡鉑是腺癌患者的一線方案，而對於EGFR突變的肺腺癌患者能否強強聯合獲得臨床獲益呢。來自NEJ005的研究解答了此問題。

結果非常振奮！主研究終點PFS聯合組達到20.9個月，單葯組卻只有11.2個月，統計學差異明顯。

而比較爭氣的是，這種優勢也延續到OS上，聯合組達到52.2個月，單葯組只有38.8個月。

不過同時聯合組的重度不良反應也多了一倍，分別為65.1%：31.4%。

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吉非替尼聯合二甲雙胍

摘要號9013：一項雙盲、隨機、安慰劑對照研究的2期臨床試驗（NCT03071705），納入116名EGFR突變晚期非小細胞肺癌患者。分別接受二甲雙胍+EGFR-TKI（m+TKI）治療（n=49），或者單獨接受EGFR-TKI（TKI）治療（n=67）。TKI由臨床醫生自行決定，有糖尿病史，或入組前服用過二甲雙胍，或已經服用EGFR-TKI超過2個月的患者被排除入組。二甲雙胍聯合EGFR-TKI組：二甲雙胍每天二次，一次500mg；EGFR-TKI為吉非替尼或厄羅替尼或阿法替尼，標準劑量。安慰劑聯合EGFR-TKI組：EGFR-TKI為吉非替尼或厄羅替尼或阿法替尼，標準劑量。本次研究主要終點為PFS，次要終點包括ORR、DCR和OS。

研究結果顯示：聯合組PFS明顯提高，接受m+TKI的患者與接受TKI的患者相比中位PFS分別為14.0月vs 10.0月， p = 0.017。ORR分別為67.4% vs. 47.5%，p = 0.044。OS分別為27.2月 vs. 19.0月， p = 0.015。多變數分析表明，在其他方面，m+TKI與TKI是PFS和OS的獨立關聯的因素。與單獨使用EGFR-TKI的總反應率為54.3%相比，二甲雙胍和EGFR-TKI聯合使用的總反應率顯著較高為71%。與單獨使用EGFR靶向葯（EGFR-TKI）相比，聯合二甲雙胍和EGFR-TKI不良事件與其相似，大多數輕微不良事件發生在1級，2-3級不良事件均多為腹瀉、皮疹和噁心等。

結論：對於EGFR突變的非小細胞肺癌患者來說，在EGFR-TKI靶葯中加入二甲雙胍可以明顯提高患者的PFS、OS和ORR。使用二甲雙胍是一個有效的補充，同時也應密切觀察藥物的安全性，鑒於研究中未納入第三代EGFR-TKI葯，因此，將第三代EGFR-TKI和二甲雙胍聯用效果仍不清楚。

TKI聯合其他

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除以上匯總的聯合試驗外，ASCO還展示了其他的相關聯合。例如TKI聯合氟維司群、TKI聯合奧拉帕尼，但最終結果顯示助益不多。有待進一步改良。

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