「馴瘤高手」黃文林：國產抗腫瘤基因藥物最快2020年上市
在位於廣州科學城的廣州達博生物科技有限公司的實驗室，黃文林具有國家專利的抗腫瘤國家I類新葯「重組人內皮抑素腺病毒注射液」正在緊鑼密鼓的進行臨床III期實驗。最快有望在2020年就能獲批上市銷售。
「現在中國市場上，國產的抗腫瘤藥物佔比估計只有30%，絕大部分是美國和歐洲進口葯，價格昂貴。我們的新葯上市後，將使國產抗腫瘤藥物再添新成員，也將是中國自主研發的第一款抗腫瘤基因藥物。」說起自己摸索了十多年的抗腫瘤基因藥物，黃文林難掩激動。
腫瘤專家黃文林教授
文/廣州日報全媒體記者肖歡歡 圖/廣州日報全媒體記者蘇俊傑
64歲的黃文林說氣話來聲如洪鐘，幽默風趣。他是國務院特殊津貼專家、「千人計劃」專家、國家973計劃專家、中山大學腫瘤防治中心教授。這些年，在基因藥物的臨床試驗以及中式生產方面，他的技術始終處於國內領先地位，目前，他有5款抗腫瘤新葯在臨床前及臨床試驗中。
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留美研製出新葯登上《科學》
上世紀90年代初，黃文林在美國普林斯頓大學分子生物學系學習和工作。當時他就注意到，中國惡性腫瘤的發病人數呈逐年上升趨勢，其中實體腫瘤患者佔比達85％。按照實體腫瘤的治療適應症、5％的患者保守使用率計算，這類產品的年需求量可達255萬劑，以參考價格1000元／劑計，國內市場容量達25億元／年，市場前景極為廣闊。而當時中國還以仿製葯佔主導。「我當時就想，中國人不能一直用外國的抗癌藥。」
1998年，黃文林成為普林斯頓大學分子生物學系項目負責人、紐約高等病毒研究所資深科學家。這一年，他45歲。那3年，他幾乎把所有的時間都用在實驗室里，每天兩塊麵包、一個蘋果、一瓶水，他就能在學校的實驗室里待上一整天。困了、累了，就趴在試驗台上眯一會兒，醒了繼續看書做實驗。
3年後，他重組出一種腺病毒，利用人血管生成抑制因子——內皮抑素的抗血管生成作用，通過腺病毒載體，定向作用於腫瘤部位，抑制腫瘤周邊及腫瘤實體內血管生成，使腫瘤產生無營養狀態而凋亡，從而達到治癒的目的。黃文林笑稱，這項科研成果是他在美國留學期間的「副產品」。
2001年，黃文林回國後的第一件事，就是為自己的這項技術申請專利，最終在2004年獲批。2010年，「人血管內皮細胞生長抑制因子的重組病毒」獲得了第十二屆「中國專利金獎」。在此基礎上，他研製出了抗腫瘤國家I類新葯：重組人內皮抑素腺病毒注射液（Ad－rhE）。該注射液的發現也引起《科學》雜誌的關注，被其列為中國基因治療的代表性成果。
黃文林
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將研發出中國第一款抗腫瘤基因葯
黃文林至今還清晰地記得，當時專業評審組對他這項技術給出的評審意見是：一種具有良好開發前景的基因藥物；是大多數患者能夠接受並有能力支付的治療途徑，意義重大。他當時只有一個想法，儘快把這個項目產業化。
黃文林介紹說，「重組人內皮抑素腺病毒注射液」可以在人體內外持續高校表達人內皮抑素，能顯著抑制血管內皮細胞生長，對頭頸部惡性腫瘤，比如鼻咽癌、頭頸鱗癌、腮腺癌以及其它實體腫瘤具有良好的療效。他打了個通俗的比方說，腫瘤長到一定程度會長成一串，最小的可能只有1-2毫米，腫瘤長大以後與其它沒有病變的細胞一樣，需要養分和代謝，而腫瘤分化更快，而他的腫瘤分子靶向藥物可以把腫瘤餓死，把它成長的通路斷掉。目前，藥物試驗的臨床III期正在進行中。而之前臨床II期結果顯示，這種腫瘤靶向藥物對於移植實體腫瘤效果明顯且沒有毒副作用，對比組最長者生存期可延長3年，生活質量顯著提高。而它最大的優勢還是成本低。國外的基因藥物，一個療程要十多萬元，而他的這款新葯只要幾萬元，只有國外的一半，甚至1/3。
黃文林說，這款新葯如果最終上市，將成為國內第一款抗腫瘤基因藥物。他原本想將藥物向其它實體腫瘤拓展，比如乳腺癌、肝癌、腸癌拓展，「只要不是血液瘤，都可以應用。」但做藥品研發的成本實在太高了。每一款新葯在臨床階段必須要選300多名臨床受試者，每一名受試病例的花費都要十多萬元。「病例都是嚴格限制的，只有那些手術、放療、化療失敗，沒有其他治療手段的，才能組入我們的新葯臨床試驗，還有獨立的第三方全程監控，做質量監控。這樣算下來，就要花費5000萬元。如果再將藥物試驗拓展到乳腺、肝、腸，那花費可能是幾億元，成本太高了。」
黃文林
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一等就是十七年
黃文林萬萬沒有想到，自己的抗腫瘤新葯上市，一等就是17年。「我們的藥品審查周期太長了。」黃文林提高了語調，一臉焦慮。
他說，新葯臨床試驗每一輪審批都要答辯，一等就是好多年。「比如，我的新葯從I期到II期花了4年時間。」 不過他明顯感覺到，這些年，中國的藥品審批周期在縮短，在與國際接軌。而多次擔任美國FDA藥物評審專家的他，對於中美在藥物評審方面的差異也體會頗深。
他告訴記者，美國對藥品的管理是過程管理，藥物質量控制由企業自己把控。很多機構、社會力量，尤其是行業協會，只要具備資質，都可以評價藥物的質量安全性，而不是由政府大包大攬。這樣的好處就是，哪家出的鑒定報告便宜、信譽好，葯企就找誰來做檢測。而鑒定機構也特別愛惜自己的聲譽，也不會隨便出具鑒定報告。而在中國，很多藥品在上市前都是「馬拉松」，都要送往中國食品藥品檢定研究院做檢定，經常要排隊。
所以，美國藥物審批周期比國內要短得多，通常只要3-5年時間新葯就可以上市，很多葯，比如一些罕見病藥物只需要做臨床二期即可上市。而在國內，所有的藥物都需要做滿臨床III期，從臨床I期到III期，通常需要6-7年時間。
他舉例說，在美國，像脂蛋白酶代謝缺陷症、肌球蛋白免疫缺陷症、先天性腦發育障礙這類罕見病，只要有新葯立項，政府基本上都會開綠燈，鼓勵葯企先把葯研發出來再說。
黃文林呼籲說，中國的藥品審批必須要改革，否則，抗腫瘤藥物龐大的蛋糕都被國外佔據。「美國的葯進來了，而我們的葯還在審批的路上，這樣國產腫瘤葯怎麼與國外競爭？」
從今年5月1日起，國外進口抗癌藥一律零關稅。得知這一消息後，黃文林對國產腫瘤葯的前景很是擔憂。在他看來，這對腫瘤患者是好消息，但對中國的腫瘤藥物的研發者和葯企卻是挑戰。「質量要能與國外的葯媲美，價格還要公道。我覺得短期內對國產的腫瘤藥物還是要有些保護，否則，根本競爭不過進口葯，企業就更沒動力研發新葯了。」
黃文林書架上的書籍。
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從不後悔回國創業
翻開黃文林的履歷，不得不提的是他傳奇的回國創業經歷。早在普林斯頓大學讀博士期間，黃文林就顯露出「學霸」本色。他首次證明病毒感染真核細胞後可主動調節真核細胞的功能基因，使腺病毒早期啟動子E2E能有效地同時利用兩種RNA聚合酶進行非競爭性高效轉錄，這項研究榮獲1994年美國微生物協會論文一等獎。隨後因為肝癌、肺癌治療上的重大成果獲得1996年美國癌症協會傑出成就獎，1997年出任全美中國專家教授聯合會生命科學部主任，2000年任旅美科學技術協會生物及製藥協會會長，美國微生物學會、癌症研究會、高等科學學會、傳染病學會、病毒學會會員、紐約高等病毒研究院資深科學家。經過十多年的打拚，他在美國學術界有了相當高的地位，在經濟上也相當富有，他還有自己的實驗室和研究團隊。
2001年，教育部邀請黃文林回國，他毫不猶豫地辭去紐約高等病毒研究院的職務。「中國是發展中國家，我覺得自己的技術應該在中國可以造福更多人，中國應該研製出自己的抗腫瘤新葯。」
剛回國時，他在中山大學腫瘤防治中心擔任教授，第一年沒有薪金，那時他擁有的僅僅是一張60年代的辦公桌和一間４人共用的辦公室，這跟他在美國優越的生活條件形成鮮明對比，一度讓他有些不適應，甚至有些灰心。但很快，他就想通了。「我回國不是來享福的。」
隨後，他再次開啟「開掛」模式，在到中山大學腫瘤防治中心擔任教授的３年中，他先後獲得了兩個「863」、兩個「973」課題以及省科委的重大項目。隨後又相繼獲得國家重點試驗自主課題、國家自然科學基金重點課題。這在一般人是不可想像的。
但Ad－rhE項目的產業化進展緩慢讓黃文林感受有些焦急。2004年時，國內的科研扶持力度遠沒有現在這麼大，和所有的創業者一樣，黃文林也面臨著缺錢的困難。為了融資，他經常一連熬幾個通宵，寫出一份招商計劃書，並四處「趕場」，但卻一次次被拒絕。
很快，他從美國回來時帶回國的500萬元就花完了。沒錢建廠房，沒錢買設備，他只好東借西借，2007年春節，連員工的工資都發不出來了，他只好把自己在美國的房子賣了，給員工們發工資回家過年。如今，在中珠醫療的投資下建起一棟中試大樓，但仍需自己投資引起臨床III期試驗，沒有風險投資加入進來。十多年來，他累計投入超過5000萬元。
即便如此，黃文林表示，他從來沒後悔過道廣州創業。他始終堅信自己做了正確的選擇。「我相信，國產的腫瘤葯總有一天會一飛衝天，佔據市場主導地位。」從今年開始，他可以連續3年獲得國家800多萬元的重大新葯創新補貼，資金方面的壓力總算可以緩解一下了。
廣州日報機動記者部出品
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