我們之所以能成為人，是300萬年前發生的一個基因突變？

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人類顱骨和大腦的示意圖。圖片來源：Fiddes et al. / Cell

近日，有兩個研究團隊同時都發現了使人類演化出如此不可思議大腦的基因家族。與地球上的其他生物相比，我們的大腦灰質非常之大，而這實際上是一系列「幸運事件」造就的，我們作為一個物種在今天取得的成就都要歸功於它們。但是，人類大腦為什麼會這麼大卻是另一個問題了，最近發表在《Cell》的兩篇研究試圖針對這個問題給予解釋。

兩個研究團隊都發現了一種名為NOTCH2NL的基因家族。在過去300萬年中，這個基因家族就像人類大腦演化的催化劑一樣。該基因所位於的基因組在過去被發現與神經發育疾病相關，它通過延緩幹細胞分化為神經元的方式在人類大腦皮層發育中起重要作用。從長遠來看，這導致了在整體上產生更多的神經元。該基因也是人類所特有的（即使人類近親物種也沒有），並且在大腦皮層中幹細胞中高度表達。

上升一個等級

其中一篇論文作者，生物信息學家David Haussler說：「我們的大腦變大了三倍，主要是由於大腦皮層中特定的功能區域擴大，並且這正我們能夠成為人類的基礎。對於我來說，發現並解碼使我們成為人類的神秘基因變化是最令人興奮的科學問題。」

在發現只有人類細胞攜帶NOTCH2NL基因後，Haussler的團隊開始忙著比較人類和獼猴大腦發育過程中的基因表達情況。進一步的測試表明，猩猩也沒有這種基因，而與我們關係最近的物種，大猩猩和黑猩猩，也僅僅攜帶不完整且非活性的NOTCH2NL基因。在儘可能多地拼湊起他們所了解的演化歷史信息之後，該團隊認為它是由一個稱為基因轉換的過程產生的。他們寫道，這一過程可能被用於修復一種非功能性的NOTCH2NL基因，該基因最初出現的時候是神經發育基因NOTCH2的部分重複，即突變。

圖片來源：Cell

該團隊認為，這種修復作用大約發生在三、四百萬年前。我們發現最早的擁有大尺寸大腦的人類化石就在這個時間左右。該團隊補充說，在該基因被修復後和我們從與尼安德特人共同祖先中分化出來之前的這段時間內，NOTCH2NL基因又被複制了兩次。

另加一個由發育生物學家Pierre Vanderhaeghen領導的團隊在尋找在人類胚胎髮育過程中特異基因活性時發現了NOTCH2NL基因。

大腦的收益

Vanderhaeghen說：「對於我們這些研究人員來說，弄清楚在人類發育和演化過程中導致大腦（尤其是大腦皮層）變得更大的因素是非常重要的事情。鑒於人類大腦相對較快的演化，很容易推測新演化的人類特定基因會以一種特殊的方式塑造我們的大腦。」

Vanderhaeghen團隊尋找的基因通常都是已知的，而且難以和其他物種的變異（更普遍）區分開來，因此該團隊開發出一種新的RNA測序分析方法，專門用於在胚胎組織中進行人類特有基因的特異性和敏感性檢測。他們發現了35種人類特有的基因，這些基因在胚胎大腦發育過程中很活躍，其中就包括NOTCH2NL家族。

他們解釋說，NOTCH2的特殊之處在於，它在控制大腦皮層神經幹細胞是產生神經元還是產生更多幹細胞方面起到重要作用。通過人工方式表達NOTCH2NL能夠增加小鼠胚胎中的祖細胞數量。通過對基於人類多能幹細胞的體外皮層發育模型進行測試，研究人員發現，NOTCH2NL能夠顯著增加培養物中的細胞數量，從而產生更多神經元。

Vanderhaeghen說：「一個幹細胞有三種分化可能性，或者生成兩個祖細胞，或者生成兩個神經元，或者生成一個祖細胞和一個神經元。而NOTCH2NL所做的就是輕微地改變這種決策可能性，使幹細胞更容易生成祖細胞，而這最終會使神經元增加。早期的微小影響會導致非常不同的結果，這在演化過程中是很常見的。」

如果從人類幹細胞中的基因組中移除NOTCH2NL，那麼細胞分化會進行得更快，但導致最終產生的神經元就更少了。

研究通訊作者Frank M.J. Jacobs說：「如果我們失去了NOTCH2NL，就會使大腦皮層幹細胞過早分化成為神經元，但與此同時非常重要的幹細胞的數量卻減少了。」

關於NOTCH2NL我們還有很多不懂的事情。Haussler的團隊指出，他們只能夠分析少量患者樣本的基因組，而且他們的研究模型也無法分析大腦皮層發育後期的事情，而在這個階段NOTCH2NL會變得更加重要。

到目前為止，明確的是，NOTCH2NL在人類大腦進化過程中起到重要作用。它或許可以部分回答那個古老的問題。我們之所以成為人類，是因為幾百萬年前發生的一個基因突變，這個突變使我們變的聰明起來。

參考文獻：

1、DOI: 10.1016/j.cell.2018.03.051

2、DOI: 10.1016/j.cell.2018.03.067

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