聚焦「急性白血病」專場，精彩不容錯過！

編譯：西府海棠

來源：腫瘤資訊

歐洲血液學協會(EHA)成立於1992年，是全球血液學領域規模最大的國際會議之一。2018年6月14日-6月17日，第23屆EHA將於瑞典-斯德哥爾摩舉行。本次EHA會議將報道「急性白血病」領域的諸多研究進展，【腫瘤資訊】特別匯總了該疾病領域的重磅EHA摘要，讓您先睹為快！

AG120治療IDH1突變R/R AML的1期臨床試驗結果報道（ABS：S1560）

背景

Ivosidenib (IVO; AG-120)是一種IDH1突變型（mIDH1）口服靶向抑製劑，目前mIDH1相關血液腫瘤1期劑量遞增和擴展臨床試驗正在進行。

目的

本試驗旨在報道每日口服500mg IVO在R/R AML患者中的最新療效和安全性數據。

方法

主要研究終點為CR+CRh率，其中CRh（部分血液學緩解）定義為中性粒細胞絕對計數>0.5×109/L且血小板計數>50×109/L。總反應率（ORR）包括CR、CRi或CRp，PR以及形態學上的無白血病狀態。數據分析截至2017年11月10日。

結果

258例患者接受了IVO治療。在日服500mg IVO的179例R/R AML患者中，17例（9.5%）到截止日期時仍在接受治療。在R/R AML患者中，CR+CRh率為31.8%(95% CI: 25.1%, 39.2%)，其中CR率為24% (95% CI: 18.0%, 31.0%)。CR+CRh的中位持續時間為8.2月(95% CI: 5.6, 12.0)，CR的中位持續時間為10.1月 (95% CI: 6.5, 22.2)，ORR為41.9% (95% CI: 34.6%, 49.5%)。

患者對IVO的耐受性較好。在179例患者中，25%的患者出現了各級不良反應（AEs），其中最常見的AEs為腹瀉(33.5%),白細胞增多 (31.3%), 噁心 (31.3%), 粒缺伴發熱 (29.1%),乏力 (28.5%)和心電圖QT間期延長 (25.7%)。多數AEs為1-2級且與治療無關。發生IDH分化綜合征(IDH-DS)的患者有19例(10.6%)，其中9例≥3級（5%），6例（3.4%）患者因此暫停用藥，無患者出現藥物減量、永久停葯或死亡。

結論

IVO為細胞遺傳學定義的高危R/R AML患者帶來了良好的緩解率。針對初治患者的臨床研究正在進行中。

AG-221治療IDH2突變AML療效令人鼓舞（ABS：S1561）

背景

恩西地平（Enasidenib，AG-221）是一種IDH2突變型（mIDH2）口服靶向抑製劑。在1/2期AG221-C-001試驗中，恩西地賓士療IDH2突變R/R AML患者總反應率（ORR）達40.3%，總生存期（OS）為9.3月(Stein,Blood, 2017)。部分老年AML患者因高齡、體能差、共病、細胞遺傳學預後不良等因素不適合標準誘導化療，恩西地平為這類患者帶來了希望。

目的

方法

該試驗納入了年齡為≥60歲不適合標準化療（Tx）的老年初治AML患者，ECOG評分0-2分。在1期劑量遞增試驗中，患者接受恩西地平的治療劑量為50-650 mg/天，所有進入1/2期擴展試驗的患者接受100mg/天、28天1個治療周期的恩西地賓士療。研究者應用IWG標準對患者進行療效評估，通過「治療期間出現的不良事件」(TEAE)報告來評估安全性。

結果

在納入該試驗的345例患者中，39例（11%）為初治IDH2突變AML患者。截至2017年9月1日，3例獲得完全緩解（CR）的患者仍在接受試驗藥物治療，2例患者進入第27周期，1例患者進入第35周期。患者中位年齡為77歲（58-87歲），26%的患者為NCCN定義的細胞遺傳學高危組，22例患者（56%）既往患有血液學疾病(AHD)，其中17例既往診為MDS。

自診斷起的中位時間為1月（0.1-4.7月），恩西地平的平均治療周期為6.0(1-35)。7例患者（13%）獲得CR，但各種反應均未達到（NR）預計的中位持續時間。ORR 為30.8% (95%CI 17.0, 47.6)。首次反應和最佳反應的時間分別為1.9月和3.7月。3例患者接受了造血幹細胞移植且在數據截止日期時仍存活。中位隨訪時間8.4月時，中位OS為11.3月(95%CI 5.7, 15.1)，無事件生存期（EFS）為5.7月（2.8, 16.0)。所有反應患者（n=12）均未達到中位OS(95%CI 10.4, NR)。最常見的TEAEs為乏力 (44%), 食慾減退 (41%), 噁心和便秘 (分別為38% )。最常見的治療相關TEAEs為高膽紅素血症 (31%)和噁心 (23%)。在1例以上患者中報道的唯一嚴重TEAEs為IDH分化綜合征(n=5, 13%) 和腫瘤溶解綜合征 (n=2, 5%)。治療相關TEAEs使3例患者藥物減量（8%），9例患者劑量中斷（23%），2例患者（5%）中止治療。

結論

約1/3不適合標準化療的老年初治IDH2突變AML患者和1/2以上的AHD患者經恩西地賓士療產生了血液學反應。恩西地平單葯治療使約1/5的患者獲得了CR。恩西地平療效持久，但任何反應均未達到中位持續時間。本研究受試者中位年齡為77歲，中位OS(11.3 月)的結果令人鼓舞，而在既往的其他研究中，>65歲的患者即使既往接受過治療，中位OS也至多5個月(Medeiros,Ann Hematol, 2015)。治療相關TEAEs發生率不高，僅導致2例患者治療中止。以上結果表明恩西地平或可使攜帶IDH2突變的不適宜細胞毒化療方案的老年患者受益。與本研究的受試者人群相似，Beat AML Master Trial亦在研究恩西地平的臨床療效。

mIDH抑製劑IVOSIDENIB或ENASIDENIB聯合AZA治療AML的療效數據公布（ABS：S1562）

背景

急性髓系白血病（AML）中20%的患者伴IDH1和IDH2突變（mIDH），其突變頻率隨年齡而增加。Ivosidenib (AG-120)和enasidenib (AG-221)分別是mIDH1和mIDH2口服小分子靶向抑製劑，二者均可促進髓系分化。Ivosidenib和enasidenib 單葯治療伴mIDH突變的難治/複發（R/R）AML患者均可誘導臨床反應。阿扎胞苷（AZA）單葯治療較傳統化療可延長老年初診（ND）AML患者的生存。AZA通過抑制DNA甲基化轉移酶減少DNA的甲基化，mIDH抑製劑則可通過抑制其代謝產物2-HG和恢復α-酮戊二酸依賴性TET家族酶間接減少DNA甲基化。在體外，mIDH抑製劑和AZA聯合應用可促進細胞分化和凋亡。

目的

本試驗旨在評估mIDH抑製劑和AZA聯合治療老年ND-AML患者的臨床療效。

方法

受試者的納入標準為不適合強烈化療、ECOG PS評分≤2分且伴mIDH的成人ND-AML患者。受試者口服ivosidenib (mIDH1) 500 mg QD或enasidenib (mIDH2) 100 或 200 mg QD，聯合28天一個周期的AZA 75 mg/m2x7d治療。研究者通過修訂版IWG 2003 AML標準定義反應療效。總反應率（ORR）包括完全緩解（CR）、CR伴不完全血液學緩解（CRi/CRp）、部分緩解（PR）和形態學無白血病狀態（MLFS）。

結果

截至2017年9月1日，17例患者在1b期試驗階段接受ivosidenib 500 mg（n=11）或enasidenib 100 mg (n=3)/200mg (n=3) 聯合AZA治療。11例患者仍處於試驗中。

Ivosidenib:受試者中位年齡為76歲（74-82歲），82%的患者ECOG PS評分1分。中位治療（Tx）周期為3周（1-13周）。3例患者中止Tx，其中2例是由於疾病進展（PD）。發生在4例及以上患者的不良反應（AEs）有噁心 (n=8)、便秘(6)、乏力(5) 和腹瀉 (4)。3-4級血液學AEs的發生頻率和既往AZA單葯報道的AEs頻率相似。出現在1例以上患者的嚴重AEs為肺炎和粒缺伴發熱（各2例）。11例患者中有8例獲得治療反應，其中包括4例CR，1例PR和2例MLFS。

Enasidenib：受試者中位年齡為68歲（65-76歲），83%的患者ECOG PS評分1分。中位Tx周期為9周（1-13周）。3例患者中止Tx，其中2例是由於PD。最常見的AEs為噁心和高膽紅素血症（各4例）。出現在1例以上患者的嚴重AEs為發熱、膽紅素升高和肥呀（各2例）。6例患者中有4例獲得治療反應，其中包括2例CR和1例MLFS。

結論

對於老年ND-AML患者而言，mIDH抑製劑和AZA聯合治療的耐受性良好。在數據截斷時，65%的患者仍在接受治療。最常見的AEs為1-2級胃腸道事件和enasidenib相關間接膽紅素升高，或與UGT1A1酶的脫靶抑制性相關。該聯合方案療效令人鼓舞。研究者在2017年末結束了1b期受試者招募工作，並即將公布接受ivosidenib 治療的23例患者和接受enasidenib治療的6 例患者的最新數據，以及mIDH突變等位基因頻率的動態變化。本研究的2期臨床試驗部分將繼續招募受試者加入enasidenib 聯合 AZA治療方案，3期ivosidenib聯合AZA的AGILE試驗亦在進行中(NCT03173248)。

「7+3」誘導化療中柔紅霉素的劑量研究：90mg/m2和60mg/m2孰優孰劣？（ABS：S1560）

背景

阿糖胞苷和蒽環類藥物（主要為柔紅霉素）組成的「7+3」化療方案是急性髓系白血病（AML）的標準誘導治療方案。既往隨機試驗顯示90mg/m2的柔紅霉素較45mg/m2的柔紅霉素有生存獲益。在多個國家，60mg/m2的柔紅霉素已替代45mg/m2成為「7+3」化療方案的標準劑量，然而90mg/m2的柔紅霉素是否更具優勢有待進一步證實。NRCI-AML17研究對比了「10+3」誘導化療（阿糖胞苷靜脈推注bid+柔紅霉素 d1、3、5）中90mg/m2和60mg/m2柔紅霉素的療效，結果顯示二者在完全緩解（CR）率、早期死亡及生存率上無顯著差異。

目的

本研究建立了隨機多中心DaunoDouble臨床試驗，旨在對比「7+3」誘導化療中90mg/m2和60mg/m2柔紅霉素的臨床療效。

方法

受試者的納入標準為臟器功能正常、既往未接受過柔紅霉素治療、年齡為18-60歲的初診AML患者。研究者將受試人群隨機分配至90mg/m2(Dauno 90)和60mg/m2(Dauno 60)柔紅霉素劑量組並於d3-5靜脈滴注，聯合7日100mg/m2的阿糖胞苷。化療開始後d15完善骨髓檢查評估療效，原始細胞

結果

自2014年4月到2017年8月，314例患者參與了隨機分組，每個劑量組157例。患者中位年齡48歲。受試者中87%為初治AML患者，其中41%的患者攜帶NPM1突變，20%攜帶FLT3-ITD突變，5%的患者攜帶CEBPA雙突變；通過ELN 2017分期的細胞遺傳學預後良好、中等、不良的患者分別佔7%, 73% 和20%。90mg/m2柔紅霉素治療組的反應率為47.8% (95%>CI,39.7-55.9)，60mg/m2治療組的反應率為42.7% (95%>CI, 34.8-50.8)，兩者無明顯差異（p=0.29)。Dauno 90和Dauno 60的AE發生率分別為89.8%和86.6%，3級及以上AE的發生率分別為20.3% 和16.2%。誘導化療開始後14天內的早期死亡發生率分別為1.3%和0.6%, 28天的早期死亡率則分別為3.2%和1.3%(p=0.251)。

結論

本研究結果表明在「7+3」誘導化療方案中，90mg/m2和60mg/m2柔紅霉素在反應率上無統計學差異。患者對兩種劑量的耐受性相似，且無毒性增加的明顯徵象。生存隨訪正在進行中。本研究初步結果支持在「7+3」誘導化療方案中使用60mg/m2劑量的柔紅霉素治療。

複發難治ALL中InO單抗的療效評價（ABS：PF177）

背景

Inotuzumab ozogamicin(InO)是一種靶向ALL表面抗原CD22抗原的卡奇黴素偶聯抗體。

目的

本研究旨在根據基線骨髓原始細胞比例(BMB%)（一種腫瘤負荷指標）,報道3期INO-VATE試驗中InO或標準化療（SC）治療R/R ALL的療效結果。

方法

本研究將CD22+成人ALL患者按1:1隨機分配至InO組（n=164）或SC組（n=162）。劑量和方法參照先前發表的研究 (Kantarjian et al, NEJM 2016)。所有受試者均簽署知情同意書。治療前BMB%分為低(90%)組。

結果

各組基線特徵基本平衡。低、中、高疾病負荷亞組的中位BMB%分別為28%、78%和95%。InO組患者的CR率顯著高於SC組，在低、中、高BMB%亞組的CR/CRi分別為74% vs 46%, 75% vs 48%, and 70% vs 17%。值得注意的是，InO組更多的患者獲得了微小殘留病（MRD）陰性狀態，在低、中、高BMB%亞組的例數分別為29/53 (55%)、52/79 (66%) 和16/30 (53%)；而SC組MRD陰性的例數分別為10/48 (21%)、11/83 (13%)和2/30 (7%)。與SC組相比，InO組患者的無進展生存率（PFS）亦有改善，其中低BMB%亞組的風險比（HR）為0.44 (97.5% CI, 0.26–0.74, 1-sided P=0.0001)，中BMB%亞組的HR為0.50 (97.5% CI, 0.34–0.75, P

結論

經過2年隨訪，本研究發現在各BMB%亞組經InO治療較之於SC均顯示更好的臨床療效，尤其在腫瘤負荷較高的高BMB%組。

參考文獻

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[2].https://learningcenter.ehaweb.org/eha/2018/stockholm/214481/courtney.d.dinardo.mutant.idh.28midh29.inhibitors.ivosidenib.or.enasidenib.with.html?f=ce_id=1346*ot_id=19045*media=3

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責任編輯：腫瘤資訊-Amiee

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