腫瘤靶向性造影劑的研究進展
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本期為大家推送的是來自《中國藥科大學學報》2017年第48卷第6期「論文」欄目——腫瘤靶向性造影劑的研究進展
在臨床廣泛使用的腫瘤影像技術包括X射線計算機斷層掃描、核素成像、磁共振成像和近紅外熒光成像。在成像過程中，造影劑能夠增強信號對比度，從而提高檢測的靈敏度和準確性。但是，目前絕大部分造影劑存在半衰期短和對腫瘤沒有選擇性的缺陷，不利於腫瘤的診斷。因此，開發具有腫瘤靶向性的造影劑成為研究的熱點之一。根據目前腫瘤靶向性造影劑的研究策略，本文綜述了被動靶向、主動靶向和可激活靶向性造影劑在不同醫學影像技術中的應用和研究進展，並對其未來的發展進行了展望。
關鍵詞：醫學成像；腫瘤靶向；造影劑；進展
文章導讀
1. 腫瘤靶向性造影劑的研究策略
腫瘤靶向性造影劑可以減少正常組織的吸收，增加造影劑在腫瘤部位的聚集，從而加強造影劑效率，增強成像的準確性。腫瘤靶向性造影劑的設計策略一般有3種：被動靶向、主動靶向和可激活靶向。
1.1
被動靶向性造影劑設計策略
腫瘤組織的脈管系統破損，滲漏增加且缺少有效的淋巴迴流，產生增強的滲透和滯留效應。被動靶向性造影劑的粒徑最好在10~100 nm，目前採用脂質體、膠束、金納米顆粒、碳納米管等作為造影劑的載體，設計出納米顆粒作為被動靶向到腫瘤的造影劑載體。
1.2
主動靶向性造影劑設計策略
主動靶向性造影劑將配體與普通造影劑採用共價鍵相連接，從而選擇性地將造影劑輸送至腫瘤部位。常見的主動靶向配體包括蛋白、核酸配體、多肽、糖或多糖等。
1.3
可激活靶向性造影劑設計策略
腫瘤組織有獨特的生理特點，如高表達還原酶、pH呈現酸性、處於缺氧的微環境等，和正常組織有明顯的差異。可激活靶向造影劑利用這種差異，在進入腫瘤組織時，與腫瘤細胞高表達的酶或者腫瘤微環境中的氫離子等發生反應，被激活而發出增強的信號，達到腫瘤部位特異性成像的效果。
2.腫瘤靶向性造影劑的研究進展
2.1
靶向性近紅外熒光造影劑
近紅外熒光成像以其高靈敏度、無電離輻射、操作簡便、費用低以及可實時成像成為目前的研究熱點。
2.2.1
被動靶向的近紅外熒光造影劑
正在臨床使用的吲哚菁綠（ICG）是一個典型的被動靶向造影劑，當吲哚菁綠進入血液中後，可以與血漿蛋白形成複合物。在腫瘤部位，由於ICG複合物直徑介於10~100 nm之間，通過滲漏的脈管系統進入腫瘤組織中，同時腫瘤部位缺少成熟的膽管組織，使ICG無法排除，滯留在腫瘤內部，從而達到腫瘤部位靶向成像的效果。臨床中，ICG作為的被動靶向造影劑已經成功應用於前哨淋巴結檢查、肝臟腫瘤手術切等。
2.1.2
主動靶向的近紅外熒光造影劑
將近紅外熒光造影劑與腫瘤特異性配體結合，開發出主動靶向造影劑。
如將七甲川花菁染料ZW800-1通過醯胺鍵連接特異性配體cRGD，製備了主動靶向近紅外熒光造影劑；將硅取代的氟硼二吡咯羧酸鹽與酪氨酸激酶抑製劑依魯替尼（ibrutinib）通過醯胺鍵連接得到Ibrutinib-Si-RCOOH；利用二氧化硅納米顆粒將ICG包裹在裡面，然後在納米顆粒的表面用聚乙二醇連接αvβ3的配體cRGD，製備了主動靶向近紅外熒光造影劑ICG/MSNs-RGD。
此外，一些近紅外有機小分子化合物及其衍生物，如IR-780、IR-783、IR-808、IR-808DB等均成為具有腫瘤靶向性成像和殺滅腫瘤細胞的雙功能造影劑。
2.1.3
可激活靶向近紅外熒光造影劑
根據熒光產生時的光致電子轉移原理，利用腫瘤部位與正常組織之間微環境的差別，此類造影劑能夠在腫瘤部位被選擇性激活。 目前主要有兩類腫瘤靶向激活造影劑：pH敏感型和酶激活型。
2.2
靶向性CT造影劑
臨床使用的CT造影劑都是含有碘的小分子水溶性化合物，其毒性低，具有很好的吸收X射線的能力。但是碘造影劑有一個較大的缺陷，就是在體內快速被代謝排出，導致造影劑半衰期過短，影響成像效果，更無法達到靶向腫瘤的目的。目前，金納米顆粒以其更高的X射線吸收能力、低毒性和較好的葯代動力學性質成為CT造影劑研發的熱點，而含有其他金屬元素的CT造影劑如鉍、鉭等也有所發展。
2.2.1
被動靶向的CT造影劑
將碘造影劑包裹在納米脂質體中，如通過二棕櫚醯磷脂醯膽鹼（DPPC）和聚乙二醇2000（PEG2000）形成的雙分子層，其得到的造影劑可通過被動靶向對腫瘤進行成像。
2.2.2
主動靶向的CT造影劑
主動靶向CT造影劑一般採用金納米顆粒，以二氧化硅或者聚乙二醇等將金納米顆粒包裹起來，再在二氧化硅表面連接腫瘤靶向性配體。
例如一個以葉酸為靶向性配體的二氧化硅金納米顆粒GNR-SiO2-FA，細胞實驗表明其可以選擇性與葉酸受體高表達的胃癌細胞結合，體內CT實驗顯示，腫瘤部位得到明顯的增強效果。
此外大分子如抗體也可以作為CT造影劑的靶向性配體。
2.3
靶向性MRI造影劑
目前臨床使用的MRI造影劑分為兩類，第一類是以釓（Gd）配合物為代表的順磁性造影劑。這類造影劑具有毒性低、水溶性好的特點，但是半衰期過短，體內信號較弱，沒有腫瘤靶向性成像的能力。第二類是以磁性氧化鐵納米顆粒為代表的超順磁性造影劑,它們具有比Gd配合物更高的靈敏度。
2.3.1
被動靶向的MRI造影劑
為了延長MRI造影劑在血液中的循環時間, 氧化鐵納米顆粒已在被動腫瘤靶向造影上有所應用。如AMI-25、Ferumoxtran-10均可用於癌症的診斷評估。
2.3.2
主動靶向的MRI造影劑
Gd-EOB-DTPA是一種新型順磁性造影劑，作為腫瘤靶向性的MRI造影劑被FDA批准。其在靜脈注射後，隨血液流經肝臟時，由於肝臟腫瘤細胞表面高表達有機陰離子轉運蛋白（OATPs），OATPs能主動攝入的Gd-EOB-DTPA，產生增強的信號，達到靶向腫瘤的目的。
2.3.3
可激活靶向的MRI造影劑
將釓配合物Gd- DTPA封裝在聚丙烯酸超順磁氧化鐵納米粒（IO-PAA）中，在納米顆粒表面連接上葉酸，得到了低pH下可激活的MRI造影劑IO-PAA-Gd-DTPA。
2.4
靶向性核素造影劑
核素成像是將放射性核素標記的分子注射到患者體內，通過檢測放射性核素的信號而獲得信息的成像方式。
2.4.1
主動靶向的核素造影劑
應用於腫瘤靶向成像的核素造影劑主要結構是葡萄糖類、氨基酸類、核酸類等。目前臨床上使用最多的是18F標記的脫氧葡萄糖FGD。腫瘤細胞對於葡萄糖的代謝能力強於正常細胞，對於FGD的吸收更加旺盛，產生的信號則更強。其缺點是容易產生假陽性。為了彌補此不足，一些其他代謝類造影劑如11C-蛋氨酸（11C-MET）、O-(2-18F-氟乙基)- L-酪氨酸（18F-FET）等也在陸續被開發。
但這類造影劑不能精確的反應腫瘤的大小和轉移情況，並且解析度不佳。因此腫瘤靶向性更強的放射性核素標記的主動靶向型造影劑也在大力被開發。
2.4.2
乏氧靶向類核素造影劑
乏氧靶向類核素造影劑的功能基是硝基咪唑，可以在腫瘤乏氧區滯留並特異性顯像。臨床中，最早使用的乏氧類造影劑是18F-硝基咪唑（18F-FIMISO），隨後新一代造影劑如18F-氟赤硝基咪唑（18F-FETNIM）、18F-HX4、18F-FAZA等也相繼面世，其在短時間內就可獲得很高的腫瘤/背景信號比，縮短了檢測時間，增加了檢測的便捷性。
引用本文：王樂天,王景霖,劉宏武,葛英,李玉艷,徐慶祥.腫瘤靶向性造影劑的研究進展[J].中國藥科大學學報,2017,48(6):635-645
文字：王樂天
美編：童欣
終審：顧凱 陳玲 鄒栩
TAG:腫瘤 |