研究發現調控HIV-1複製的重要宿主蛋白

6月11日，國際學術期刊J Biol Chem在線發表了中國科學院上海巴斯德研究所王建華課題組研究論文Scaffold attachment factor B suppresses HIV-1 infection of CD4+ cells by preventing binding of RNA polymerase II to HIV-1』s long terminal repeat。該研究揭示了宿主蛋白SAFB1通過抑制磷酸化的RNA聚合酶II結合HIV-1啟動子LTR（長末端重複）從而調控HIV-1的轉錄與潛伏。

潛伏的HIV-1不能被抗逆轉錄病毒藥物清除，這是當前實現HIV/AIDS根治的主要難點。根治策略的發展亟待潛伏機制的深入研究。HIV-1 LTR驅動的前病毒DNA轉錄水平的抑制是病毒維持潛伏的關鍵。LTR活性受到宿主因子和病毒本身蛋白的多重調控。

王建華研究組利用基因晶元技術篩選了多種能夠調控HIV轉錄的宿主細胞因子，並對其中具有代表性的宿主因子進行了系列深入研究。陸續報道宿主因子Naf1（HIV Nef-associated factor 1）通過抑制NF-κB信號通路的激活，阻斷LTR啟動子驅動的病毒轉錄，維持HIV潛伏（Li C, et al., 2016,J Virol）；以及宿主因子Sun2（Sad, UNC-84 domain protein）通過與核纖層蛋白Lamin A/C相互作用，維持抑制性染色質特性，調控HIV的潛伏（Sun WW, et al., 2018,mBio）。

宿主蛋白SAFB1（Scaffold attachment factor B）廣泛表達於多種細胞，同時含有RNA結合結構域及DNA結合結構域，通過羧基端結構域結合多種細胞核內蛋白，參與基因表達調控、RNA剪接及DNA損傷修復。博士研究生馬力等在王建華的指導下，發現SAFB1能夠顯著抑制HIV-1感染宿主靶細胞CD4+T細胞，進一步分析揭示SAFB1結合於HIV-1 LTR區域，抑制HIV-1的轉錄起始及轉錄延伸。機制上，SAFB1通過羧基端富含精氨酸及甘氨酸的結構域結合磷酸化的RNA聚合酶II，阻止磷酸化的RNA聚合酶II結合於HIV-1 LTR，進而抑制HIV-1的轉錄進程。在HIV-1潛伏細胞中，敲除SAFB1能夠顯著增加HIV-1前病毒的激活。該研究發現調控HIV-1複製和潛伏的重要宿主蛋白，為抗病毒策略設計提供了宿主新靶點。

該研究得到蘇州大學教授熊思東及上海巴斯德所研究員金俠的大力支持。該研究得到來自國家基金委、中科院及科技部艾滋病和病毒性肝炎重大傳染病防治專項等的資助。

SAFB1干擾RNA聚合酶II活性調控HIV-1轉錄與潛伏。(A) SAFB1調控HIV-1轉錄與潛伏機制示意圖。SAFB1結合磷酸化的RNA聚合酶II，抑制磷酸化的RNA聚合酶II結合於HIV LTR，從而抑制HIV-1轉錄，調控HIV-1潛伏。(B) SAFB1結合於HIV-1 LTR Nuc-1與Nuc-2區域。(C) 敲低SAFB1表達增強HIV-1的轉錄起始與轉錄延伸。(D) 敲低SAFB1表達促進磷酸化的RNA聚合酶II結合HIV-1 LTR。

來源：中國科學院上海巴斯德研究所

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