潑冷水！Nature子刊「驚人發現」：CRISPR可能增加癌症風險

圖片來源：Nature Medicine（doi:10.1038/s41591-018-0049-z）

論文一

在題為「CRISPR–Cas9 genome editing induces a p53-mediated DNA damage response」的論文中，由瑞典Karolinska研究所的Jussi Taipale教授帶領的團隊發現，CRISPR-Cas9觸發了一種保護細胞免受DNA損傷的機制，這使得基因編輯變得更加困難。而與正常細胞相比，缺乏這種保護機制的細胞則更容易被編輯。

「我們發現，用CRISPR-Cas9編輯細胞的基因組會誘導一種名為p53的蛋白質的激活。該蛋白就像細胞的『報警系統』，會發出DNA受損的信號，並打開修復DNA損傷的『急救箱』。正是這一系統的啟動使得編輯健康細胞的基因組變得更加困難。」論文的共同第一作者Emma Haapaniemi博士解釋道

這一發現是令人擔憂的。因為，健康細胞中p53會修復CRISPR編輯或殺死被編輯的細胞的「對立面」是，如果一個細胞的基因組成功被CRISPR編輯了，且細胞也存活了下來，這意味著，該細胞的p53是功能不全的，缺乏健康細胞中那種「要麼修復、要麼殺死」的機制（fix-it-or-kill-it mechanism）。隨之而來的問題是，p53功能障礙能夠導致癌症發生。一組可怕的數據是：p53突變導致了近一半的卵巢癌、43%的結直腸癌、38%的肺癌、近三分之一的胰腺癌、胃癌和肝癌以及四分之一的乳腺癌。

當前，利用CRISPR-Cas9技術的研究人員首先需要構建一個sgRNA（single-guide RNA）。sgRNA中包含一段與目標DNA匹配的序列，被附著在Cas9酶上。將Cas9-sgRNA複合物引入到目標細胞後，sgRNA會找到與其匹配的DNA序列，然後，Cas9酶結合目標DNA序列，切斷雙鏈。（圖片來源：網路）

在該研究中，科學家們還證實，通過降低細胞中p53的活性，他們能夠更加有效地編輯健康細胞。然而，儘管這種方法可能會降低CRISPR選擇p53缺陷細胞（p53-deficient cells）的風險，但也可能會使被編輯的健康細胞容易受到致癌突變的影響。

Taipale教授說：「CRISPR-Cas9是一種用於科學研究以及開發挽救生命的醫學療法的非常有前途的生物學工具。我們並不想『危言聳聽』，也不是說CRISPR-Cas9就是壞的、危險的，但依據目前的發展趨勢，該技術顯然將成為醫學領域的主要工具，因此，關注其潛在的安全問題是非常重要的。就像任何其他療法一樣，總會有副作用或潛在的危害，我們需要做的是，平衡治療的危害與益處。」

圖片來源：劍橋大學

「雖然我們還不了解p53激活背後的機制，但我們認為，研究人員在開發新療法時需要意識到潛在的風險。這就是為什麼當我們一發現經CRISPR-Cas9編輯的細胞可能會癌變時，就立刻決定公布我們的研究結果。」他補充道。

圖片來源：Nature Medicine（doi:10.1038/s41591-018-0050-6）

論文二

無獨有偶，在題為「p53 inhibits CRISPR–Cas9 engineering in human pluripotent stem cells」的另一篇論文中，來自諾華生物醫學研究所的科學家們也獲得了類似的結果。據他們估計，在多能幹細胞中，p53使CRISPR的效率降低了17倍。

事實上，該研究最初的目的是，提高CRISPR編輯多能幹細胞（這種幹細胞幾乎可以轉變為任何類型的細胞，從而可能用於多種疾病的治療）的效率。實驗中，領導該研究的神經科學家Ajamete Kaykas使CRISPR插入或刪除DNA片段的效率達到了80%。但不幸的是，當CRISPR起作用時，正是因為p53沒有起作用。

這意味著，被CRISPR-Cas9成功編輯的細胞有可能會在患者體內埋下「腫瘤的種子」。因此，研究者們認為，確保基因組（與疾病相關的目標基因）被編輯的細胞在「被編輯前和被編輯後」都具有功能性的p53是至關重要的。

一些反思

針對這兩項成果，也有科學家提出了非常明顯的問題——如果被CRISPR成功編輯的細胞會埋下癌症的種子，那麼，為什麼之前沒有相關的報道呢？為什麼那麼多被CRISPR編輯過的小鼠沒有形成腫瘤呢？

對此，Haapaniemi博士表示，新研究發現的這種效應（即被CRISPR成功編輯的細胞是因為p53沒有發揮作用）是在大規模實驗中顯示出來的。不過，在與其他科學家的交談中，她發現，似乎也有別的團隊注意到了p53對基因編輯的影響，但他們並沒有重點提出這一問題。

至於為什麼沒有人報道經CRISPR編輯的小鼠患上癌症，Haapaniemi博士認為，其中一個原因可能是，實驗室小鼠被殺死得較早，因而留給它們發展成癌症的時間過少。

新成果的發表除了引發熱議，還對致力於開發CRISPR療法的幾家上市公司的股價帶來了直接的影響。其中，CRISPR Therapeutics的CEO Sam Kulkarni在接受採訪時表示：「這些研究結果『似乎可信』。確保『返還』給病人的、被編輯過的細胞不是癌變的確實是我們需要注意的事情。」

總結來說，「CRISPR或能增加癌症風險」這一重要發現引發了人們對基於CRISPR的基因療法的安全性的擔憂。「這兩篇論文非常重要，因為它們提醒大家，基因組編輯並不是一種『魔法』。」加州大學伯克利分校的Jacob Corn評價道。

責編：風鈴

參考資料：

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