卒中茶後血管內治療卒中的起與伏

血管內治療卒中（上圖）是指直接在動脈里溶栓和取栓，英語是：Endovascular Stroke Therapy。

血管內治療急性缺血性卒中在這兩年越來越熱了，因為效果似乎越來越好了。

先是2015年動脈取栓的五大血管內治療卒中臨床試驗（大家都懂的），又是2017-2018年的兩大血管內治療卒中臨床試驗（Dawn 和 Diffuse-III），都是陽性結果，動脈直接取栓開通率高，臨床效果好。

2018年註定要為血管內治療卒中站台。直接取栓好像不比溶栓加取栓差，可能節省時間減少費用。但尚未證明同樣有效或減少癥狀性出血幾率。

那麼是誰，又是為什麼會想到直接在動脈血管內治療缺血性卒中呢？

美國加州大學舊金山分校神內教授 Wade Smith（上圖）和美國克利夫蘭 Case Western Reserve 大學的神內主任 Anthony Furlan 認為，急性大血管閉塞病情嚴重是促發血管內治療的原因。

急性腦大血管閉塞病人死亡率高，預後差。

對這些病危的病人，俗稱 「死馬當作活馬醫」。

有時像是兵家的 「背水一戰，置死地而後生」。

大概因為基底動脈閉塞病情最急，病人在生死之間，家屬容易理解，醫生敢下決心:

開通與不開通，反正都是一死，背水一戰，死馬當活馬醫。

所以，第一次血管內治療就是開通基底動脈閉塞。

德國的 Hermann Zeumer（上圖左）和 Werner Hacke（上圖右）在1983年報道了5例基底動脈阻塞的卒中病人，動脈溶栓開通3例。文章是 「椎基底動脈血栓栓塞的局部動脈內溶栓 - Local Intraarterial Thrombolysis in Vertebrobasilar Thromboembolic Disease」，AJNR Am J Neuroradiol 1983; 4:401-404。

Hacke 在2013年回憶說：當時來的幾位基底動脈阻塞的年輕病人，全部都死了。Hacke 又收入一個基底動脈閉塞的年輕女性病人，在絕望中決定直接動脈內溶栓。

於是 Zeumer 從心血管醫生那裡借來幾個導管，把溶栓劑 「鏈激酶 - Streptokinase」（320,000 單位）直接打入基底動脈，很快，基底動脈和雙側大腦後動脈全開通了。第二天病人醒了，幾天後出院了，mRS 1，幾乎完全恢復正常了。

這例病人的治療拉開了現代溶栓技術和血管內治療卒中的序幕。

在科學上，每前進一小步都會受到阻力，人們往往只看到可能的副作用而忽視治療效果。

Hacke 說沒有想到這例動脈內溶栓病例報告被專業雜誌直拒了，認為他們違反了醫學倫理（沒有證據支持動脈給葯好於靜脈）。Zeumer 只好把文章發表在德文雜誌上。文章如下：

Zeumer H, Hacke W, Kolmann HL, Poeck K: Lokale Fibrinolyse bei Basilaris thrombose. Dtsch Med Wochenschr 1982; 107: 728–731.

十年後在1992年，一位美國的血液病專家（不是神經科醫生）Gregory Del Zoppo（上圖）領導了國際靜脈阿替普酶治療急性缺血性卒中的臨床試驗。

Del Zoppo 在這個 Burroughs Wellcome 資助的臨床試驗中發現靜脈阿替普酶對 M3 分枝效果較好，但是對大血管阻塞開通率低。

1995年美國 「國立衛生研究院神經病學和卒中所 - NINDS」 與 Genentech 公司也做了臨床試驗，發表在1996年，提示在卒中後3小時內使用靜脈阿替普酶可以改善病人的預後。

美國的 FDA 在1996年立即批准了在3小時之內使用靜脈阿替普酶治療卒中，一舉改變了卒中世界，結束了卒中無治論的歷史。

卒中從此成為急診，需要爭分奪秒，需要綠色通道。

卒中至少在3小時之內有治。

全世界各國隨後都開始積極治療卒中病人。

但是靜脈阿替普酶溶栓（上圖）有三大缺點：一是3小時時間窗太短，絕大多數病人無法在3小時之內趕到醫院；二是再通率低，尤其是大動脈阻塞；三是有腦出血併發症。

俗又稱 「時勢造英雄」。

當時美國的Abbott Laboratories 剛合成了 「尿激酶前體 - Recombinant Prourokinase（r-proUK），正在發愁如何獲得 FDA 的批准。

為了克服靜脈阿替普酶溶栓的缺點，取時就勢，與 Werner Hacke 關係密切的 Gregory Del Zoppo 與 Anthony Furlan 等人向 Abbott Laboratories 提出 「動脈尿激酶前體」 治療大腦中動脈卒中的方案，以期動脈用藥，劍走偏鋒，使 「尿激酶前體」 快速獲得 FDA 的批准。

於是 Abbott Laboratories 想要 「尿激酶前體」 得到 FDA 批准，Del Zoppo/Furlan 想驗證更好的藥物和方式治療卒中，兩方珠聯璧合。

試驗是 「Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism（PROACT），卒中6小時之內使用，動脈內溶栓，檢驗安全性，開通率和臨床效果。

PROACT-I 在初期被叫停，因為 FDA 在1996年批准了靜脈阿替普酶，原設計用生理鹽水的對照組則有醫學倫理問題（因為已經有了阿替普酶，只給卒中病人生理鹽水治療是不道德的）。

但是分析 PROACT-I 僅收入的46例病人，Del Zoppo/Furlan（上圖左/右）在1998年報道 「動脈尿激酶前體」 治療組大腦中動脈開通率高（57%，對照組14%），臨床效果明顯，尤其是多數病人是在發病3小時以上才被治療的，這些病例並不適於靜脈阿替普酶。

前景看好，尤其是經計算只需要186個病人樣本即可達到統計學的顯著效果，Abbott Laboratories 決定出資支持 PROACT-II，對照組採用靜脈肝素治療。

現在回顧來看，最具有諷刺性的是做為第一個動脈內用藥治療卒中的臨床試驗，PROACT-II 試驗不允許取栓或觸動血栓，只檢驗 「動脈尿激酶前體」 的溶栓效果。

想到動脈用藥，把葯直接推到血栓，但卻沒想到取栓，人的思想一旦被束縛，可以視而不見 ，聽而不聞。

PROACT-II 顯示 「動脈尿激酶前體」 安全的開通包括 M1 段阻塞（66%，對照組18%），臨床表現改善（40%，對照組25%）。

Furlan（上圖）總結 PROACT-II 的文章1999年發表在 JAMA 上。

但是因為小樣本和邊緣性有效（p=0.043），FDA 沒有批准 「動脈尿激酶前體」 治療卒中。

誰也沒有預料到 FDA 會做出這種違反常規的決定。

真是 「成也蕭何，敗也蕭何」。

因為動脈給藥效果明顯所以只需要小樣本量，因為小樣本量竟管是陽性結果仍然得不到 FDA 的批准，Abbott Laboratories 的省錢與 Del Zoppo/Furlan 的動脈捷徑都未成功。

如果樣本量大，需要經費多，則得不到 Abbott Laboratories 的資助；但是樣本量小，雖然是陽性結果，卻沒有被 FDA 批准，真讓人進退兩難。

歷史對 Del Zoppo 和 Furlan 開了一個玩笑。

PROACT 是破冰之旅，但是最後功虧一潰。

那時正值靜脈溶栓的低谷時期，很多醫生批評 NINDS 靜脈阿替普酶（上圖）的試驗結果，加上後來多個想增加靜脈阿替普酶時間窗的臨床試驗都失敗了，所以可能影響了 FDA 對 PROACT-II 的決定。

也是，剛批准了有爭議的靜脈阿替普酶溶栓，FDA 怎麼能馬上又批准動脈尿激酶前體溶栓？

什麼叫 "生不逢時"？什麼叫 "既生瑜，何生亮"？

唐人李商隱寫的 「暮秋獨游曲江」 不知道是否道出 del Zoppo/Furlan 的心情？

「荷葉生時春恨生，荷葉枯時秋恨成。

深知身在情長在，悵望江頭江水聲」。

雖然失敗了，PROACT 開創了動脈內治療卒中的先河，為動脈介入和取栓公司指引了方向，奠定了基礎。

儘管如此，面對靜脈溶栓的兩大難題，開通率低，容易出血，人們繼續研究器械取栓裝置。

據說古時候，有一個病入膏肓的人。因為誰都治不好，他的家人很著急。有一天，又來了一個大夫，他是個外地人，當他摸完病人的脈時，覺得沒有希望了，就說，死脈當成活脈醫。因為是方言所以聽成了：死馬當活馬醫，流傳至今（百度）。

取栓裝置（上圖）的發展也是一個死馬當活馬醫的故事。

美國加州大學洛杉磯分校的 Y. Pierre Gobin 設計了一個開瓶塞器樣的裝置，本意是用來鉤取介入手術意外殘留在血管中的 "彈簧圈 - Coils"（彈簧圈用於填塞動脈瘤）。

Gobin 用這個開瓶塞器樣的裝置取了幾次彈簧圈後，居然獲得 FDA 的批准。

也是，取彈簧圈不是治病，屬於旁門左道，不入 FDA 的法眼，所以網開一面。

但是幾乎沒有人使用 Gobin（下圖右）的發明。

後來一家叫 Concentric Medical 的公司拿到使用 Gobin 裝置的執照，重新改名裝置叫 「腦缺血機械性栓塞取栓裝置 - Mechanical Embolus Removal in Cerebral Ischemia（MERCI）Retriever」。

Concentric Medical 大打擦邊球，利用 FDA 對設備批准的種種漏洞，尤其是 「准許但是沒有批准使用 - Devices are Cleared but not Approved」 的授權。

以 PROACT-II 對照組（靜脈肝素治療）再通率18%為基礎，MERCI 試驗收入153例病人，再通率是48%，出血率小於3%。臨床預後和死亡率都明顯改善。

MERCI 試驗的 「PI - 指揮」 是 Wade Smith（上圖左），他在2004年2月向 FDA 彙報了結果，FDA 對結果不滿意，一是沒有隨機對照（FDA 根本不考慮無隨機分組的藥物治療試驗），二是總的卒中病人死亡率高達42%。

但是那時幾乎無人研究造影證實的大血管阻塞卒中病人，所以死亡率也無其他研究做對照比較，FDA 只好在2004年8月 「准許 - Cleared」 MERCI 取栓裝置。

於是 MERCI 成為歷史上第一個急性卒中的取栓裝置。

FDA 批准書上沒有提示 MERCI 取栓裝置可以 「治療」 卒中。

可以預見，對 FDA 的決定卒中世界是一片嘩然，反對浪聲濤天。

一是神內醫生對醫療設備的 「准許 - Cleared」 不熟悉，沒有隨機雙盲試驗就 「准許」 臨床使用？神內醫生熟悉的是藥物而不是器械。

二是 PROACT-II 做的質量高，有隨機資料支持 「動脈尿激酶前體」 試驗有效，但卻未獲 FDA 批准。

三是 FDA 的 MERCI 評審委員會拒絕了MERCI 取栓裝置，但是 FDA 幾個月後卻批准了 MERCI 取栓裝置。

德國的卒中大師 Werner Hacke（上圖）在記者招待會上公開諷刺說 「可憐可憐我吧 - Have MERCI on me」（MERCI 的法語有仁慈之意）。

雖然獲得 FDA 批准，保險公司要同意投保才能在臨床上執行。

因為沒有隨機的臨床資料支持，Concentric Medical 再次 「投機」，與 「美國醫保 - Center for Medicare & Medicaid Service」 弄了一個與診斷有關的投保，獲得與開顱手術（Craniotomy）一樣的回報價格。

取栓成了 「診斷」？美國醫保大概以為插根管子到腦血管與神外醫生開顱手術是同一回事。

但是我們不得不承認 Concentric Medical 公司的攻關能力和隨機應變的靈活性。也不得不佩服 FDA 和美國醫保的眼光與遠見，畢竟 FDA 和美國醫保的決定是正確的。

聽說運氣也是實力。

誰說 「磚家」 才是正確的？

對醫院來說，取栓回報遠遠超過溶栓，所以這一決定再次掀起軒然大波。有人嘲諷說這是個 「隨機」 決定（因為 MERCI（上圖）試驗沒有隨機分組）。

誰說西方沒有內鬥？

誰說醫學的進展只靠學術和努力？

不管怎麼說，MERCI 這匹死馬居然被救活了。

死馬當活馬醫的正式記載是宋· 集成《宏智禪師廣錄》卷一：「若恁么會去，許爾有安樂分，其或未然不免作死馬醫去也（百度）。」

在講動脈取栓臨床試驗之前，需要提到另外兩個進展。

一個是對顱內動脈狹窄的病人已經開始了血管內介入治療 「經皮腔內成形術 - Percutaneous Transluminal Angioplasty（PTA）（上圖），用球囊擠壓擴張血管。

PTA 先是用來治療腦血管痙攣，在1995年左右開始用來擴張狹窄的顱內動脈。

在2002年日本學者比較了 PTA 與動脈溶栓，開通率91%比63%，臨床改善73%比50%，PTA 優於溶栓。

另外，有人報道靜脈溶栓失敗後，PTA 仍然有66%或91%的開通率。

在2005年前後，因為對 MERCI 的疑慮，有些人開始使用 "未獲批准用於卒中" 的心臟冠狀動脈支架和自我膨脹支架。

人們卻發現拉支架可以把血栓一起拉出來。

隨後支架取栓開始了，兩種新的取栓支架，Solitaire 和 Trevo，分別進入隨機臨床試驗，達到幾乎90%的開通率。

與 MERCI 相比，Solitaire 和 Trevo 支架取栓裝置（上圖）控制血栓好，恢復血流快，開通率高，臨床改善更明顯，操作更安全。

一旦看到希望，人們紛紛跟上。

2013年終於迎來了三大血管內治療卒中的臨床試驗，靜脈阿替普酶為對照。

美國的卒中大師 Joseph Broderick （下圖）發起了 「取栓治療卒中-III - Interventional Management of Stroke-III 試驗 - IMS-III」 來比較中度卒中病人取栓加靜脈阿替普酶與單純靜脈阿替普酶在90天的區別。

在2013年國際卒中會上公布 IMS-III 的結果發現取栓並無益處，嚴重打擊了人們對血管內治療的信念。

同時，一個靜脈與動脈阿替普酶治療相比，另一個動脈取栓與靜脈溶栓相比的試驗也都是陰性結果（SYNTHESIS 和 MR-RESCUE）。

上述三篇文章都發表在新英格蘭醫學雜誌上。

至此，動脈取栓和動脈溶栓都成了死馬。

想起南宋辛棄疾的《破陣子·為陳同甫賦壯詞以寄》：

「醉里挑燈看劍，夢回吹角連營。

八百里分麾下炙，五十弦翻塞外聲。

沙場秋點兵。

馬作的盧飛快，弓如霹靂弦驚。

了卻君王天下事，贏得生前身後名。

可憐白髮生」！

臨床試驗如戰場，一著不慎，滿盤皆輸。

保守的學者早就放棄了。

創新屬於勇敢的人，敢把死馬當作活馬醫的人。

背水一戰，死地後生，挽救死馬。

詳細分析 「取栓治療卒中-III - IMS-III 試驗」 結果，發現入組標準是 NIHSS 評分，而 CTA 只用於部分病人。有7.8%的溶栓加取栓組病人取栓前造影時發現血管已經完全再通，影響了取栓的療效統計。

因為沒有全部使用 CTA（上圖），取栓的陽性結果被「稀釋」 了，「IMS-III」 試驗被中途叫停，雖然後來分析發現取栓基本達到陽性結果，但病例數不夠，已經太晚了。

除此之外，三大血管內治療卒中試驗都用了5-7年才完成，而卒中臨床進展日新月異，長時間的臨床試驗跟不上快速的臨床診斷，處理和技藝（連支架都換代了）的發展。

"馬作的盧飛快，弓如霹靂弦驚"，臨床試驗要馬不停蹄，只爭朝夕才行。

三大血管內治療卒中臨床試驗至少提示血管內治療卒中是安全的，單純靜脈溶栓已經到了瓶頸期，必須進行動脈取栓治療。

「置之死地而後生，投之亡地而後存」。

沙場秋點兵。

上述三大血管內治療卒中試驗之後，人們立即開始了我們前面提到的五大血管內治療卒中試驗，ESCAPE，MR CLEAN，EXTEND-IA，REVASCAT 和 SWIFT PRIME。

動脈取栓對靜脈溶栓擂台賽，6小時之內，前循環卒中。

五大血管內治療卒中試驗都是陽性（上圖 ESCAPE），取栓勝於溶栓，都發表在新英格蘭醫學雜誌上。

五大血管內治療卒中試驗都以嚴格選擇病人而取勝：都有影像證實大血管阻塞，甚至包括腦灌注和側支循環評估，小梗死灶，大半暗帶。

動脈支架取栓再通率達69%，對照是34%，翻了一倍。

動脈取栓治療急性卒中的背水一戰終於成功了。

動脈取栓這匹死馬被救活了。

Wade Smith 和 Anthony Furlan 2016年在 「卒中 - Stroke」 雜誌總結了 「血管內治療急性缺血性卒中的歷史進程 - Brief History of Endovascular Acute Ischemic Stroke Treatment」。

他們感嘆道從2004年 FDA "准許" 了第一個取栓裝置，人們經歷了11年時間改善取栓裝置，才獲得陽性結果。

死馬當活馬醫，人們 "大膽" 的開發了大動脈取栓裝置，但是推廣使用需要 "嚴格" 的質量控制和隨機試驗。

「大膽 - 死馬」 與 「嚴格 - 活馬」 成了一對矛盾。

阿替普酶是美國的 Justin Zivin 在漏洞百出的兔子血栓模型實驗上 「大膽」 「證明」 的。如果 「嚴格」 要求，Zivin 的結果就需要多家多模型驗證，可能得不到批准，可能就沒有靜脈阿替普酶的溶栓治療卒中。

取栓裝置本來就是物非所用，一個鉤取彈簧圈的裝置被 「大膽」 用來取栓，Concentric Medical 公司依靠 FDA 評審的漏洞才僥倖過關。如果 「嚴格」 要求隨機試驗，我們到今天恐怕還沒有獲得 「批准」 的取栓裝置，更沒有現在的血管內治療。

靜脈溶栓和動脈取栓都是 「大膽」 而不 「嚴格」 的產物，徹底改變了卒中世界，救人無數，推動了卒中歷史的發展。

要大膽還是要嚴格？即大膽又嚴格？

現在人人皆知的五大血管內治療急性缺血性卒中試驗都成功了，但是都是 「嚴格」 選擇病人（上圖）之後才成功的，大多數病人同時被淘汰了，連被取栓的機會也失去了。

那些被淘汰出局的病人怎麼辦呢？

如果 「嚴格」 選擇病人是取栓成功的關鍵因素，那麼這種成功的含金量是否也就低了（上圖）？據說只有2.7%在6-24小時內的急性卒中病人符合 Dawn 和 Diffuse-III 的選擇條件？

我在講對被溶栓取栓早通標準淘汰出局的80-90%的卒中病人考慮晚通時常有人提問，擔心晚通的成功率不高。

當我們為2-3%的卒中病人成功獲得早通而歡呼雀躍時，晚通需要改善百分之幾的卒中病人才算有益？真的需要100%？

我們在 「大膽」 與 「嚴格」 之間掙扎。

卒中溶栓取栓的道路是曲折的，起伏跌宕的，溶栓取栓都是美國人發明，驗證，推向全世界的。

我們從這段短暫的卒中歷史中應該學到什麼？

胡適先生說：大膽設想，小心求證。

毛譯東先生說：要經風雨，見世面。

美國加州大學爾灣分校的神經重症主任喻文貴教授（上圖）指出，PROACT-I, PROACT-II 和 MERCI 證明動脈溶栓或機械取栓再通率48%-66%（對照組14%-25%），效果明顯。

但傳統神經內科領域的 "虛無主義 - Nihilism" 者，以違反醫學倫理或併發症為理由拒絕接受這一有前景的新治療方法。

喻教授進一步指出，一些頂級專業雜誌評委和 FDA 專家委員會的權威也不例外。他們或許缺乏足夠的臨床經驗，不能理解大血管閉塞情況下 」死馬當活馬醫」 的精神境界和科學理念：三條死馬救活一條就是偉大創新，救死馬時有併發症不存在倫理問題。

相反，見死不救才真正違反醫學倫理。

喻教授說，2013年3個臨床試驗證明血管內取栓無效的情況下，為病人著想的創新型學者們在2015年以5個設計更好的臨床試驗，證明大血管閉塞血管內取栓明顯改善功能性恢復。

2017-2018年 DAWN 和 Diffuse-III 的結果更進一步展示 「死馬當活馬醫」 創新思維的偉大勝利。

美國南卡羅來納州醫科大學馮武威教授（上圖）認為過去二十年血管內治療大血管型缺血性卒中的一系列成功代表了工程技術的迅速更新換代，也是對卒中病理生理學的逐步深入了解，是人類征服疾病的里程碑，也是醫學和市場結合的完美例子。

隨著介入技術的傳播，治療大綱的推廣和民眾對疾病了解的提升，可以預測未來五年內卒中治療會進入多樣化，快速化和普及化時代，更多卒中病人會得到及時治療和有效恢復。

中國海軍醫科大學神外的卒中大師劉建民教授總結了血管內治療的三大進步：既有歷史中的偶然性，更是科學發展的必然性。

一是選擇治療的靶點人群。2015年的五大血管內治療試驗都明確選擇了大動脈閉塞的病人。

二是影像學的進步。便捷快速的多模式無創影像技術，特別是在2017年的 DAWN 和 DEFUSE-III 研究中，應用灌注影像 「組織時間窗」 的概念篩選超過傳統時間窗的適合病人。

三是材料學的發展。球囊導引導管及抽吸導管的問世，未來的內腔更大、柔順行更好、治療效率更高的中間導管，及有效取栓段更長，網孔嵌入血栓能力更強的取栓支架必將提升取栓的成功率。

劉教授（上圖）進一步強調不同人種在卒中病因上有著較為明顯的差異，因此，不同的技術手段和方法可能在不同病因類型中起到的作用差異較大。同時，既然靜脈溶栓並不能改變其大動脈閉塞開通率低的問題，那麼我們是否還有必要繼續進行靜脈溶栓之後再開始血管內治療？

劉教授認為血管內治療卒中，從動脈溶拴、碎拴到取拴，依然是前路漫漫，任重道遠。

送給 Hacke，Smith，del Zoppo，Gobin，Broderick，Furlan 等血管內治療卒中的先驅們（他們都健在）一首蘇軾的定風波，他們敢於挑戰醫學理念和倫理，開創新的治療方法，把 「死馬當活馬醫」 的精神值得我們的尊重：

「莫聽穿林打葉聲，何妨吟嘯且徐行，

竹杖芒鞋輕勝馬，誰怕？

一蓑煙雨任平生。

料峭春風吹酒醒，微冷。山頭斜照卻相迎。

回首向來蕭瑟處，歸去，

也無風雨也無晴」。

下一個新的卒中治療方向來自中國？

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