綜述：2型糖尿病患者口服降糖葯的合理聯合

導讀

韓國糖尿病協會（KDA）在2017年發表了一篇成人2型糖尿病（T2DM）患者的抗高血糖藥物治療臨床實踐指南。指南對口服降糖葯的聯合治療最新進展進行了總結。現對綜述重點內容進行梳理。

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哪些藥物與二甲雙胍聯合效果更好？

目前有六大類降糖藥物可與二甲雙胍聯用，分別是磺脲類藥物（SU）、噻唑烷二酮類藥物（TZD）、二肽基肽酶-4抑製劑（DPP4i）、鈉-葡萄糖共轉運蛋白-2抑製劑（SGLT2i）、胰高血糖素樣肽-1受體激動劑、胰島素。美國糖尿病協會並未提到優先考慮的聯用藥物，而是建議醫生根據藥物療效、低血糖風險、體重影響、副作用及成本等因素選擇藥物。然而，美國臨床內分泌醫師協會首先推薦SGLT2i，其次是DPP4i、TZD、α-葡萄糖苷酶抑製劑，其主要基於體重減輕效果。本文將對口服降糖葯相關研究進行全面回顧以確定哪一種或哪些藥物更適合與二甲雙胍聯用。

SU和DPP4i與二甲雙胍聯用比較

多項薈萃分析比較了SU和DPP4i作為二甲雙胍的輔助治療的有效性。兩者在與二甲雙胍聯用時降糖效果相似。與SU相比，DPP4i與較低的低血糖風險（OR，0.12）和體重增加（-0.58 kg）相關。在心血管結局方面（死亡率、全因死亡率、嚴重不良事件或心肌梗死），DPP4i和SU與二甲雙胍聯用無顯著差異。不過，但DPP4i和二甲雙胍聯用相較於SU和二甲雙胍聯用，卒中風險更低。一項納入49476例T2DM患者的研究顯示，與DPP4i+二甲雙胍相比，SU+二甲雙胍聯用方案與總的心血管疾病（CVD）發病率（HR，1.20）、心肌梗死（HR，1.41）及與缺血性卒中（HR，1.51）風險增加相關[1]。因為沒有針對SU心血管結局研究的隨機對照前瞻性研究，因此這些結果應該謹慎解讀。不過，在有效性和安全性上， DPP4i至少不遜色於SU。

SU和SGLT2i與二甲雙胍聯用比較

有兩項薈萃分析顯示，SGLT2i與二甲雙胍聯用在降低HbA1c上優於磺脲類藥物與二甲雙胍聯用（0.15%）。此外，SGLT2i與較低的低血糖和體重增加風險相關。因為這些分析僅包括三項研究，SGLT2i有效性結果不同研究間存在差異，因此需要進一步的研究。

DPP4i和SGLT2i與二甲雙胍聯用比較

4項臨床研究的薈萃分析顯示，SGLT2i與二甲雙胍聯用在降低HbA1c水平和患者體重上相較於DPP4i與二甲雙胍聯用效果更好。2016年JAMA上發表的一項薈萃分析顯示，與二甲雙胍與SU相比，SGLT2i與二甲雙胍聯用治療失敗率更低，DPP4i與二甲雙胍聯用治療失敗率更高。此外，與SU相比，DPP4i和SGLT2i均與較低的低血糖風險相關。

在心血管安全方面，針對DPP4i的AVOR-TIMI、EXAMINE和TECOS研究均未顯示心血管獲益，針對恩格列凈的EMPA-REG試驗顯示，與安慰劑相比，恩格列凈可降低主要複合心血管結局發生率、心血管死亡率、心衰住院率和全因死亡率。此外，恩格列凈與腎臟疾病進展降低相關。隨後的CANVAS和CANVAS腎臟研究，顯示坎格列凈與心血管疾病和腎臟結局發生率降低相關。

從這些結果看來，SGLT2i似乎優於DPP4i。但還需要考慮以下方面的問題。首先SGLT2i的不良反應（如泌尿生殖道感染、血糖正常的糖尿病酮症酸中毒或脫水）可能限制其應用；其次，與白種人相比，報道顯示DPP4i能更有效地降低亞洲人群血糖水平。因此，SGLT2i 或DPP4i 哪一種與二甲雙胍聯用更可取，尚不能給出全面的答案。選擇藥物時應考慮患者特徵及藥物反應等問題。

TZD和SU或DPP4i與二甲雙胍聯合治療比較

一項薈萃分析顯示，TZD與二甲雙胍聯用相較於SU與二甲雙胍聯用在降低HbA1c上效果相似且稍優於DPP4i與二甲雙胍聯用。與SU和DPP4i相比，TZD顯著增加患者體重[2]。比較維格列汀和吡格列酮聯合二甲雙胍治療的研究顯示，維格列汀在降低HbA1c上並不優於吡格列酮，不過相較於吡格列酮在降低餐後血糖上效果更好[3]。

另外一項研究比較了吡格列酮和二甲雙胍聯用相較於DPP4i與總心血管疾病風險（HR，0.89）、缺血性卒中風險（0.81）降低相關及心衰風險增加相關（HR，4.81）。據報道，TZD可通過提高胰島素敏感性及保護β細胞功能從而帶來長期血糖獲益。總體而言，很難說DPP4i或TZD的優越性。藥物選擇應綜合患者具體情況[1]。

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口服降糖葯的三聯治療

多項研究比較了糖尿病三聯治療（其他降糖葯+二甲雙胍+SU）有效性和安全性。綜合分析顯示，與DPP4i（-0.68%）或阿卡波糖（-0.60%）相比，TZD（-0.93%）和SGLT2i（-0.86%）與二甲雙胍和磺脲類藥物聯用的降糖效果更好。納入20項隨機對照試驗的網路薈萃分析顯示，與安慰劑/對照組相比，坎格列凈和TZD降低約1%的HbA1c，而阿卡波糖、達格列凈、恩格列凈和DPP4i降低HbA1c在0.60%-0.76%不等[4]。有趣的是，二甲雙胍+TZD+DPP4i三聯治療相較於二甲雙胍+SU並未顯示HbA1c的改善[5]。

在體重影響方面，與安慰劑/對照組相比，SGLT2i與體重顯著下降相關，而TZD和DPP4i與體重顯著增加相關；在低血糖方面，儘管各個分析存在一定差異，但TZD聯合二甲雙胍+SU與低血糖發生率顯著增加相關；在心血管安全方面，尚無三聯治療方案之間在心血管死亡率、全因死亡率或嚴重不良事件上存在具有統計學意義的差異的證據。

總體而言，二甲雙胍+SU+TZD方案在降低HbA1c上效果最好，但是體重增加和低血糖風險較高；二甲雙胍+SU+DPP4i相較於二甲雙胍+SU+SGLT2i或二甲雙胍+SU+TZD在降低HbA1c上效果稍弱。因此，SGLT2i聯合二甲雙胍+SU可以是三聯治療的一項選擇。不過，不應忽略DPP4i在亞洲人群中的效果更佳。

參考文獻

[1]Seong JM, Choi NK, Shin JY, et al. Differential cardiovascular outcomes after dipeptidyl peptidase-4 inhibitor,sulfonylurea, and pioglitazone therapy, all in combination with metformin, for type 2 diabetes: a population-basedcohort study. PLoS One 2015;10:e0124287.

[2]Maruthur NM, Tseng E, Hutfless S, et al. Diabetes medications as monotherapy or metformin-based combination therapy for type 2 diabetes: a systematic review and

meta-analysis. Ann Intern Med 2016;164:740-751.

[3]Kim JH, Kim SS, Baek HS, et al. Comparison of vildagliptin and pioglitazone in Korean patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin. Diabetes Metab J2016;40:230-239.

[4]Mearns ES, Saulsberry WJ, White CM, et al. Efficacy and safety of antihyperglycaemic drug regimens added to metformin and sulphonylurea therapy in type 2 diabetes: a network meta-analysis. Diabet Med 2015;32:1530-1540.

[5]Downes MJ, Bettington EK, Gunton JE, Turkstra E. Triple therapy in type 2 diabetes: a systematic review and network meta-analysis. PeerJ 2015;3:e1461.

醫脈通編譯自：Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine, Korea University College of Medicine, Seoul, Korea.Combination therapy of oral hypoglycemic agents in patients with type 2 diabetes mellitus.Korean J Intern Med 2017 Nov;32(6):974-983.

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