宮頸癌疫苗？NO！是HPV疫苗！應該打哪個？IP創新贏
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小贏說：
前段時間，朋友圈被宮頸癌疫苗的新聞刷屏。然而，宮頸癌疫苗的叫法是錯誤的，對於HPV疫苗，怎樣選，打哪一種？來看小贏的獨家分析。
5月25日-30日，關於九價宮頸癌疫苗運抵海南並接種的消息佔據了很多新聞的頭條。甚至有報道稱，這是首個癌症疫苗。然而，嚴謹的小贏必須指出，這種疫苗的正確名稱是人乳頭狀瘤病毒（以下簡稱HPV）疫苗，可以預防該病毒造成的感染。只是因為99.7%的宮頸癌都是HPV感染引起的，所以很多不明真相的報道就把這種疫苗說成是宮頸癌疫苗。
宮頸癌是僅次於乳腺癌的婦科第二常見惡性腫瘤，的確，其主要致癌原因是HPV感染。美麗的外表（下圖）下潛藏著危害人類健康的殺手。
HPV有很多種類型，迄今已經發現了100多種亞型，根據對人體的威脅，分成為高危型和低危型。其中10~20種是容易導致宮頸癌的危險的，而裡面最危險的是16和18亞型，16亞型導致了50%的宮頸癌，18導致了17%左右的宮頸癌。HPV感染除了引發宮頸癌，還與陰莖癌、肛門癌和生殖器疣有關。Nature官網2013年底發表的文章還指出，頭頸癌和口咽癌均與HPV感染有關。
女性一生中感染HPV的機會約80%，大多數情況下會被人體自動清除，通常只有持續超過2年以上的感染才會有問題，而從HPV感染到出現腫瘤病變，則會歷經5到10年的時間。幸運的是，宮頸癌的致病性病毒HPV可以通過疫苗預防。加上剛剛上市的九價疫苗，目前國內HPV疫苗有二價、四價和九價三種。
HPV預防性疫苗主要以具有天然空間結構的合成L1晚期蛋白病毒樣顆粒作為靶抗原，誘發機體產生高滴度的血清中和性抗體，以中和病毒，並協助腫瘤特異性殺傷T淋巴細胞清除病毒感染。雖然目前國內三種HPV疫苗均是進口的，但是其早期的發明者卻是中國人!
HPV疫苗不是用真正的病毒生產的，而是用1991年伊恩.弗雷澤博士和周健博士合作發明的病毒樣顆粒(簡稱VPLs)生產的。1989年，已經小有名望的弗雷澤到英國劍橋大學學術休假。在那裡，他「幸運地」遇見了改變他一生的人，這就是來自中國的青年科學家周健博士。周健博士與妻子孫小依當時正在劍橋大學LionelCrawford教授的實驗室工作，從事癌症和病毒研究。弗雷澤回國前，熱情邀請周健夫婦去澳洲工作，夫婦倆在昆士蘭大學的免疫實驗室和弗雷澤共同研究人工合成HPV疫苗。在克服了種種困難之後，在1993年，通過在酵母細胞中重組和表達衣殼蛋白L1，使其自動聚合成「病毒樣顆粒」，並且這一顆粒在動物實驗中被驗證為有效。這種顆粒本身是蛋白，不含病毒感染成分卻能刺激身體產生免疫反應，這是人類醫學史上的一項突破。
弗雷澤與周健
1999年，當疫苗的第Ⅲ期臨床研究還在進行中，該疫苗的重要發明人之一的周健博士回中國進行學術訪問中突發疾病去世，年僅42歲。
周健生前和弗雷澤提出的VLPs相關專利申請
1991年周健和弗雷澤在西雅圖國際會議上首次公開自己的發現，為疫苗研髮指明了方向。隨後，美國喬治敦大學的研究組Schlegel在1992年發現，L1蛋白足夠激發人體的免疫力，顆粒的好壞才是關鍵。並進行了相關專利布局（WO9321958、WO0204007、WO2005008248、WO2010065907等）。同時美國國家癌症研究所利用L1蛋白製造出近乎完美的類病毒顆粒（WO9405792），目前上市的疫苗都是這類只含L1蛋白的顆粒。
由歐洲專利局主辦的2015年歐洲發明獎在其官方網站投票產生。投票結果顯示，在全部4.7萬張網上投票中，超過32%的投票者將選票投給了周健和弗雷澤發明的全球首個HPV疫苗「佳達修(Gardasil)」，成功開發全球第一種HPV疫苗的已故中國癌症研究專家周健和澳大利亞免疫學家伊恩.弗雷澤榮獲最受歡迎發明獎（上述內容摘自浙大校友網）。
截止目前，我國已經批准了HPV二價、四價和九價疫苗上市，簡單地說，不同價數對應可以預防的HPV病毒亞型數量。二價主要針對宮頸癌，只適用於女性。四價和九價除宮頸癌外，還可以預防HPV導致的陰莖癌、肛門癌、生殖器疣等疾病，男女都能打（小贏敲黑板了，男生也可以打！！！）
三大HPV疫苗對比
接種需知：各社區醫院均可接種，無需預約。提前電話聯繫，確保有苗，攜帶身份證。
二價HPV疫苗是葛蘭素史克公司（下稱GSK）生產，商品名希瑞適，2017年獲批上市。能夠預防HPV16和HPV18型兩種病毒，這兩種類型是歐美人HPV感染的70%左右，而亞洲女性易感的主要是HPV16和52（參見本文第一幅圖），HPV18在我國感染率較低，二價HPV疫苗對於中國女性來說，基本只能預防感染幾率約為30%左右的HPV16。
四價HPV疫苗是默沙東公司（下稱MSD）生產，商品名佳達修，2017年獲批上市。預防HPV16、HPV18、HPV6和HPV11四種類型，相對二價疫苗增加的HPV6和HPV11均屬於低危亞型。可見，注射二價疫苗和注射四價疫苗對於中國女性來說作用幾乎相同。
九價HPV疫苗同樣是MSD生產，商品名加衛苗，2018年4月有條件獲批上市。相對四價HPV疫苗增加了5個高危HPV類型，包含了亞洲女性常見的易感高危HPV類型52和58亞型。
九價目前是依據國外臨床試驗數據有條件批准上市，在中國的臨床試驗並未完全開展。境外臨床試驗研究數據顯示，九價HPV疫苗臨床試驗有2000餘例亞裔人群，分布於中國香港、中國台灣、日本、韓國等。將納入臨床試驗的中國香港和中國台灣人群單獨分析，發現與全球人群的結果是一致的。這是將進口九價HPV疫苗納入有條件批准的基礎。HPV的防護時間為5年，北歐的研究顯示，接種後10年的保護能力是沒有問題的（源自廣東衛生信息微信公眾號）。
就接種年齡來說，WHO並未對三種疫苗做任何傾向性推薦，僅是認為其預防HPV16/18相關宮頸癌的效力和效果並無差別。至於怎樣選擇，WHO對於HPV疫苗的免疫規劃是優先接種未發生過性行為的9-14歲青春期前女性。對於這一群體的優先免疫，可以帶來良好的群體免疫效應，社會效益最大。對於大齡女青年、已婚女青年，應在了解三種疫苗的特點和適用人群範圍後謹慎選擇。
我國市場潛力巨大，跨國公司非常注重在我國HPV疫苗領域的專利布局，就申請量而言，MSD和GSK排在前兩位。
希瑞適在進入中國市場之前， GSK就在中國進行了長期而周密的專利布局，在VLP選擇和製備、佐劑組成、密碼子優化、多聯疫苗、接種方法等領域均有涉及。同時採取了多重保護策略，例如針對HPV16和HPV18提交保護範圍略有不同的專利申請，並且均要求優先權，在保護範圍擴大的同時也達到了延長保護期的目的。另外，其在多聯疫苗方面申請較多，例如同時預防HBV、HSV和HPV的疫苗。但是，隨著國內四價疫苗和九價疫苗的獲批上市，GSK在HPV疫苗的推廣和銷售方面並不順利。
GSK在華HPV疫苗相關專利
默沙東購買昆士蘭大學周健等人的最早基礎專利，在此基礎上開展研發工作。在佳達修上市之前，就圍繞其核心技術提交了一系列的專利申請，從L1/L2蛋白病毒樣顆粒的形成、病毒蛋白的分離和純化、病毒蛋白的高水平表達和穩定化、多價疫苗、疫苗製劑和疫苗工藝等角度入手，形成脈絡清晰、保護全面的專利保護布局。由於默沙東早期申請保護期逐漸失效，其選擇通過疫苗製劑的技術更新繼續提出專利申請，通過改變疫苗製劑延長HPV疫苗的專利保護時長。
MSD在華HPV疫苗相關專利
雖然GSK和MSD在HPV疫苗市場屬於競爭對手，但雙方進行了專利交叉許可，處於友好的玩耍狀態。避免知識產權糾紛的同時對外構建專利壁壘，基本壟斷了HPV疫苗領域。
其他企業在研發HPV疫苗時如果想要避免侵權問題可能需要另闢蹊徑。國內也有不少研究機構和企業研發HPV疫苗，廈門大學和北京萬泰生物葯業股份有限公司於2006年就提出了從大腸桿菌中純化人乳頭瘤病毒晚期蛋白L1方法的專利申請（ZL200610140613.0），並於2015年獲得授權。2015年6月廈門大學和廈門養生堂生物技術有限公司的重組人乳頭瘤病毒16/18型雙價疫苗（大腸桿菌）已進入Ⅲ期臨床試驗階段，2015年4月上海澤潤生物科技有限公司重組人乳頭瘤病毒雙價疫苗Ⅱ期和III期臨床試驗均在進行中，成都生物製品研究所和北京生物製品研究所聯合申請四價重組HPV疫苗（6，11，16，18型）Ⅱ期和III期臨床試驗，2018年4月北京康樂衛士生物技術股份有限公司、泰州天德葯業有限公司和黑河小江生物製藥有限公司重組三價人乳頭瘤病毒(16/18/58型)疫苗(大腸桿菌)進入Ⅰ期臨床試驗階段。國內HPV疫苗一旦上市，注射成本會降低不少（臨床試驗信息總結自國家食品藥品監督管理總局管網CFDA）。
當然，小贏還要強調一下哦：孕婦、急性感染人群和免疫缺陷人群不宜接種HPV疫苗。最後，HPV疫苗的接種有助於降低罹患宮頸癌的風險，但是注射疫苗並不能100%預防宮頸癌，同樣要進行定期宮頸癌篩查。
本文作者：審協北京中心材料部 材料部 殷晶
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責任編輯：姬 翔 林婧弘 | 編輯：劉 鶴 胡 延 吳 崢
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