PD1療效低怎麼辦，聯合免疫調節劑，高效低毒！
PD-1/PD-L1抑製劑，作為最近幾年抗癌治療領域最炙手可熱的明星，成功地激起了學術界和患者對免疫治療的熱情。但免疫治療在二線之後用藥的很大一個缺點就是有效率低！在臨床中，PD-1抑製劑僅對20%左右的患者有效。如何提高免疫治療有效率從而對更多患者產生療效是目前主要研究的方向之一。而今天要給大家介紹的白介素家族就是這樣的一類免疫調節劑，在很多研究包括今年的ASCO大會上都有報道證實它和PD-1聯合使用可以增強療效，而且毒性基本沒有增加。
NKTR-214聯合PD-1治療晚期實體瘤的研究（Abstract 3006）
白介素-2是一種可以刺激CD8+T細胞和NK細胞增殖的細胞生長因子，但它有效率不高而且需要的劑量很大副作用不小。為了解決這一問題科學家們在正常的白介素-2分子上面添加6個聚乙二醇（PEG）修飾形成了無活性的藥物，於是，NKTR-214就誕生了。NKTR-214是一種新型的CD122/IL-2RB免疫激動劑，可通過靶向免疫細胞表面的IL-2受體特異性促進腫瘤微環境中殺傷性T細胞與NK細胞的增殖，並有效抑制CD4+Treg細胞，從而激活患者自身免疫系統來對抗腫瘤。
背景
PIVOT-02是一項關於NKTR-214（CD122激動劑）+PD-1抑製劑nivolumab用於晚期癌症患者的開放標籤1/2期臨床研究。NKTR-214單葯治療使腫瘤產生增殖性CD8+T細胞，並使腫瘤細胞表面PD-1和PD-L1表達增加，與PD-1單抗治療存在潛在的協同機制。
研究方案
在I期劑量遞增試驗中患者按照NKTR-214（0.003，0.006或0.009mg/kg）+nivolumab（240mg或360mg）靜脈注射給葯，Q2W或Q3W；在II期擴展實驗中，劑量確定為給予NKTR-214 （0.006mg/kg每三周一次）聯合nivolumab治療（360mg每三周一次）。評估配對樣本的免疫細胞群、基因表達和T細胞受體的基線變化。對腫瘤基線和PD-L1蛋白表達進行評估(28-8 IHC assay)。
研究結果
黑色素瘤：有效率50%
共招募了28位晚期黑色素瘤患者，II期擴展試驗中的ORR 和DCR 分別是50%和71%。PD-L1陽性患者的ORR為62%（8/13），PD-L1陰性患者的ORR為42%（5/12）。值得注意的是，這28位患者的中位治療時間只有4.6個月，因為免疫治療起效慢所以有效率後續還有很大的可能提高。
腎癌：有效率46%
II期擴展試驗中共招募了26例腎細胞癌患者，ORR和DCR分別為46%和77%。 PD-L1陽性患者的ORR為29%（2/7），PD-L1陰性患者的ORR為53%（9/17）。可以看出來對於PD-L1陰性的17位患者來說，有效率高達53%；而PD-L1陽性的7位患者，反而只有2位有效；這不得不說是一個很值得討論的地方。
10位尿路上皮癌患者，6位腫瘤明顯縮小ORR60%；7位患者腫瘤穩定不進展，控制率70%。PD-L1陽性患者的ORR為60%（3/5），PD-L1陰性患者的ORR為60%（3/5）。
3例三陰性乳腺癌患者的ORR/DCR均為33%。在60例可評估患者中，32/32仍在應答，45/60例患者仍在接受治療。
6例非小細胞肺癌患者的ORR和DCR分別為50%和67%。其中5例患者已知PD-L1狀態，PD-L1陰性患者的ORR為60%（3/5）。
從上圖可知，根據二期臨床的參考用藥量用藥，導致的治療相關不良事件如下：3級以上的不良反因發生率為11%，沒有患者中止治療或發生死亡，耐受性非常好！發生率≥1%的3級及以上不良事件為低血壓、暈厥、脂肪酶增加、皮疹、脫水；發生率＞15%的1-2級不良事件為流感癥狀、皮疹、疲乏、皮膚瘙癢、噁心、腹瀉、食慾下降；由於治療相關不良事件導致治療停止的發生率為2.1%。
總的來說觀察到5種癌症患者對NKTR-214聯合nivolumab初始治療應答顯示較好的ORR/DCR，該聯合治療在PD-L1陰性患者中也顯示較好的抗腫瘤活性（ORR）。NKTR-214聯合nivolumab耐受性良好，3級以上治療相關不良事件發生率低。
案例分享
在去年ASCO上報道了幾例PD1使用前使用NTRK-214後患者腫瘤縮小明顯的案例，摘取其中一個共大家分享。
另一白介素家族明星藥物：AM0010——聚乙二醇人白介素-10
AM0010（Pegilodecakin）是一種基於人白細胞介素-10（IL-10）的產品，IL-10是人體中天然存在的免疫生長因子，將IL-10與PEG（聚乙二醇）相連便誕生了Pegilodecakin，能激活患者的腫瘤反應性細胞毒性CD8+T細胞，從而讓CD8+T細胞介導免疫腫瘤製劑產生腫瘤清除效用，一般由護理人員在家中給予患者皮下注射給葯。本次ASCO大會上也有關於AM0010聯合增強PD-1療效的報道。
AM0010聯合PD-1抗體治療RCC（Abstract 4509）
研究方案：
在AM0010聯合PD-1抗體的Ib期臨床試驗中，38位轉移性腎細胞癌患者接受O葯（n = 29，3mg / kg，每2周一次，靜脈注射）或K葯（n = 9，2mg / kg，每3周一次，靜脈注射）與AM0010（10μg/kg，n=6）（20μg/kg，n=32）（每日皮下注射）聯合使用。幾乎所有患者的疾病風險都處於中等或較低水平，並且至少使用了一種抗血管生成靶向葯治療。
結果：
無論是AM0010聯合nivo或pembro這兩組的療效都很好，有14位患者部分緩解（41％），包括3個完全緩解（9％），15位患者病情穩定（44%），其中8人的腫瘤減少了30%以上。平均ORR為53％，DCR為81％。AM0010+K葯中位無進展生存期為16.7個月。AM0010+O葯的中位隨訪時間為13.8個月，目前中位無進展生存期還未達到。1年生存率為89％。實驗結果證實了，nivo或pembro聯合Pegilodecakin有不錯的效果，33例晚期腎癌患者使用AM0010後沒有任何自身免疫不良事件，具有良好的耐受性。
AM0010聯合PD-1抗體治療NSCLC（Abstract 9018）
研究方案:
該研究招募了34名非小細胞肺癌（NSCLC）患者，接受AM0010（10-20μg/kg，每日皮下注射，推薦劑量是10μg/kg），聯合K葯（n=5，2 mg / kg，每3周一次），聯合O葯（n=29，3mg / kg，每2周一次）。中位隨訪時間為31.2個月（範圍為28.3至33+）和17.5個月（範圍為8.3至25.9+）。
結果：
AM0010聯合PD-1治療的平均有效率為41%，在27例可評價患者中，有11例部分緩解，另有12名患者疾病穩定。AM0010聯合K葯的中位總生存期為32.2個月，中位無進展生存期為11個月。AM0010聯合O葯的中位總生存期和中位無進展生存期尚未達到。試驗結果顯示，當PD-1治療中加入AM0010，其有效率和療效持久性均高於單獨使用PD-1治療。
Abstract 4509&9018實驗結果
免疫效應細胞功能調節劑雖然自身無顯著的抗腫瘤效應和毒性，但能顯著提高PD-1/PD-L1抗體療效，如上述白介素藥物：NKTR-214、AM0010等。同時確又不像聯合化療或多靶點藥物重度不良反應高到無法下手的地步，確實是未來值得發展的一種好的治療方法。我們期待這一新的組合療法能在後續研究中帶來更多驚喜，為患者帶來超越標準療法的治療效果。
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