靶向治療晚期NSCLC進展

一年一度的全球腫瘤臨床研究領域盛會已順利結束，每年各個領域的發展都是碩果累累，晚期NSCLC更是佔據了絕對優勢，其中免疫治療發展迅猛，靶向治療也是日趨成熟，下面我們帶大家一起來看靶向治療相關熱點。

01

9063：一項低劑量厄洛替尼治療年長體弱EGFR陽性非小細胞肺癌患者的的多中心II期研究。

目的：該多中心II期研究旨在研究低劑量厄洛替尼對這些年長體弱患者的有效性和安全性。

方法：將具有EGFR突變的NSCLC患者（80名）隨機分為厄洛替尼50 mg/d，僅為標準劑量的三分之一，4周後給予病情穩定的患者增加劑量，主要目標為ORR。

結果：ORR為60%，DCR為86.3%，中位PFS為9.2個月，中位生存時間為26.3個月，一年生存率為68.9%。

結論：這是首次評估低劑量厄洛替尼治療EGFR突變陽性NSCLC年長體弱患者的前瞻性研究，低劑量厄洛替尼是有效的，可能是這些患者的治療選擇。

02

9025: abemaciclib vs厄洛替尼治療先前接受過治療的KRAS突變的IV期NSCLC患者的隨機3期研究。

目的：比較abemaciclib和厄羅替尼治療KRAS突變非小細胞肺癌的治療效果。

方法：入組患者（12或13密碼子的KRAS突變的IV期非小細胞肺癌患者，453例患者按3:2隨機分配，270例接受abemaciclib 200 mg PO Q12H，183例使用厄羅替尼150 mg PO Q24H；直至疾病進展或不可接受的毒性，主要目標為OS，次要目標包括PFS、客觀反應率ORR、安全性及耐受性。

結果：使用Abemaciclib和厄羅替尼治療的病人中位OS分別為7.4個月和7.8個月，中位PFS分別為3.6個月和1.9個月，ORR分別為8.9%和2.7%，DCR分別為54.4%和31.7%。

結論：在接受KRAS突變的IV期NSCLC患者中，abemaciclib沒有改善OS，但與厄洛替尼相比，PFS和ORR有所改善。

03

9050: osimertinib治療攜帶EGFR罕見突變的非小細胞肺癌患者的開放式、多中心、II期單臂研究。

目的：評價osimertinib治療罕見EGFR突變陽性非小細胞肺癌患者的療效和安全性。

方法：入組患者為36名組織學確診的轉移性或複發性非小細胞肺癌患者，並且攜帶EGFR 激活突變(除外顯子19缺失、L858R、T790M和20號外顯子插入)，口服osimertinib，80mg/日，直至進展或不可接受的毒性。

結果：36名病人最常見的突變是G719A/C/D/S/X（19, 52.8%)，其次是L861Q (9, 25%)，S768I(8, 22%)，其他 (4, 11%)，總有效率為50.0％，DCR為88.9％，L861Q的病人有77.8%的概率獲得了部分緩解。G719A/C/D/S/X的病人有52.6%達到了部分緩解，S768I的病人有37.5%達到了部分緩解。中位PFS為9.5個月，中位反應時間為7個月。

結論：Osimertinib在EGFR突變NSCLC患者中表現出活性和持久性，並具有可控的安全性。

04

9061: 布加替尼治療對克唑替尼耐葯的ALK陽性非小細胞肺癌的療效及探索性分析。

目的：評估布加替尼不同使用劑量的療效。

方法：222例經克唑替尼治療後耐葯患者隨機分為112/110例，A組病人每天一次使用90毫克的布加替尼，而B組病人前面7天是每天90毫克藥物，後面則將劑量加倍至180毫克。

結果：A和B組的腦轉移病人對治療的應答率分別是50%和67%，存在任一腦病灶的A和B組病人的無進展生存時間分別是12.8個月和18.4個月。

結論：低劑量的引導，可以給腦轉移的病人帶來更好的生存獲益。

05

9062: 克唑替尼治療MET擴增的非小細胞肺癌患者的有效性和安全性。

目的：研究MET基因擴增的倍數與克唑替尼治療的療效的關係。

方法: 入組的病人必須是MET/CEP7大於1.8，根據MET/CEP的數值將病人分為低MET擴增（1.8≤MET/CEP≤2.2），中MET擴增（2.2＜MET/CEP＜5），高MET擴增（5≤MET/CEP），後來2個閾值修改為MET擴增（2.2＜MET/CEP＜4）和高MET擴增（4≤MET/CEP），患者接受克唑替尼250 mg BID。

結果：

結論：高MET擴增的病人對克唑替尼治療具有顯著的抗腫瘤活性，具有快速、持久的應答，克唑替尼一般耐受性良好。

06

9004: 達克替尼對比易瑞沙，一線治療非小細胞肺癌的臨床III期研究。

目的：對比達克替尼與易瑞沙治療一線治療非小細胞肺癌的療效。

方法：將新診斷的IIIB / IV期或攜帶EGFR突變（外顯子19 del或外顯子21 L858R±外顯子20 T790M）的複發性NSCLC且無中樞神經系統轉移的患者隨機分為1：1口服daco 45 mg /天或口服gef 250毫克/天。根據種族和EGFR突變類型對患者進行分層。

結果：中位隨訪31.3個月（mo）共發生220例死亡（48.7％），daco組（227例）103例（45.4％）和117例（52.0％ ），達克替尼顯著改善了總生存期，中位總生存時間為34.1個月，而易瑞沙治療組的中位總生存時間為26.8個月。生存時間超過30個月的比例上分別是56.2%和46.3%。

結論：與EGFR突變陽性的NSCLC患者相比，達克替尼是第一個在3期臨床試驗中顯示出與標準治療的酪氨酸激酶抑製劑相比OS顯著改善的患者。 Daco應被視為這些患者的標準治療選擇之一。

07

9056: 罕見的EGFR外顯子19突變患者的差異結果。

目的：探究不同EGFR外顯子19突變患者對一線使用厄羅替尼的應答反應。

方法：厄洛替尼作為一線治療攜帶EGFR外顯子19 dels（E746_A750，L747_P753> S或L747_A750> P）的晚期疾病患者，評估患者的無進展生存期（PFS），治療持續時間（DOT）和總生存期。

結果：32名符合條件的患者中，一線使用厄洛替尼進行靶向治療後，4名攜帶L747_P750>P突變的病人 PFS，DOT和OS顯著低於E746_A750和L747_P753> S的突變患者，其中有2名對特羅凱原發性耐葯。

結論：同樣是19外顯子缺失突變，不同的突變類型對EGFR指導治療存在臨床差異，尤其是L747_P750>P使用厄羅替尼治療效果較差，有體外研究表明阿法替尼可以抑制上面三種突變。進行靶向治療時需要更精密的治療。

08

9079: 分析TKI時代轉移性非小細胞肺癌常見EGFR突變的預後作用。

目的：評估不同EGFR突變狀態與靶向治療預後。

方法：進行系統評價和亞組薈萃分析，以探索在常見突變之間對可逆和不可逆TKI的差異功效。通過隨機效應模型，提取總體應答率（ORR），PFS或OS以風險比（RR）或危險比（HR）表示。生存曲線的彙集用中位數和四分位間距（IQR）表達。

結果：一代EGFR TKIs治療時，19del患者的中位PFS為12.53個月，但L858R突變僅為10.33個月，一代EGFR TKIs匯總的中位OS在19del和L858R突變的病人中分別是29.48個月和22.95個月。二代EGFR TKI治療時，19del患者的中位PFS為14.95個月，但L858R突變僅為13.55個月。匯總的中位OS在19del和L858R突變的病人中分別是32.08個月和26.63個月。

結論：與L858R相比，Del19是1代TKIs治療下RR / PFS和1 / 2代TKIs治療下OS的良好預後因子，常見突變對可逆和不可逆TKIs的反應不同。

09

9053: ramucirumab聯合osimertinib治療晚期T790M陽性EGFR突變NSCLC的療效和安全性研究。

目的：評價ramucirumab聯合osimertinib治療晚期T790M陽性EGFR突變NSCLC的療效和安全性

方法：入組患者：25位先前在一線EGFR TKI治療中進展，有T790M陽性EGFR突變型（Ex19del或L858R）NSCLC的患者，患者接受Ram 10mg / kg IV（第1天Q2W）+奧希替尼80mg QD，中位治療持續時間為13個周期。主要研究終點為ramucirumab (Ram)+ osimertinib的安全性和耐受性，次要終點是研究者評估的ORR， DCR， DOR及PFS。

結果：治療相關不良事件主要為高血壓（44％），腹瀉（32％），口腔炎（24％）。在76歲的患者中，一例因出現三級充血性心力衰竭停止了Ram治療，一例在最後一劑Ram 7周後出現硬膜下出血。ORR為76％（19/25），CR為4％（1/25），PR為72％（18/25），SD為 16％（4/25），PD 4％（1/25）可評估4％（1/25）。6個月時的PFS率為64.0％（90％CI：43.7,78.6）。

結論：雷莫蘆單抗聯合奧希替尼表現出令人鼓舞的抗腫瘤活性。每種藥物的安全性與單一療法一致。

10

9007: 厄洛替尼聯合貝伐單抗（EB）vs單用厄洛替尼（E）作為晚期EGFR突變陽性非鱗非小細胞肺癌的一線治療。

目的：厄洛替尼聯合貝伐單抗與單用厄羅替尼相比能顯著延長EGFR激活突變的NSCLC患者的PFS，探究對OS的影響。

方法：入組152名患者（EB，n = 75，E，n = 77），接受EB（E，150mg /天; B，15mg / kg每3周）或E（150mg /天），直至疾病進展和不可接受的毒性。主要終點為PFS，

結果：在JO25567的152名患者（EB，n = 75，E，n = 77）中，52名患者死亡，25名患者在隨訪開始時失訪。在2014年6月至10月期間，75名患者（EB，n = 35; E，n = 40）入選。截至2017年10月31日的數據截止日期，EB組的中位OS為47.0個月， E組為47.4個月，兩組患者之間的OS沒有明顯差異。但是EB組中5年生存率為41％，E組中為35％。

結論：EB組的生存率有輕微改善的趨勢，但PFS的顯著差異並未直接轉化為這些治療組之間OS的差異。

11

9093:使用克唑替尼和艾樂替尼序貫治療的長期療效和預後。

目的：研究ALK + NSCLC患者序貫克唑替尼和艾樂替尼聯合治療效果。

方法：我們選擇了94名接受克唑替尼治療的ALK + NSCLC患者，隨後接受艾樂替尼治療。回顧病歷以確定臨床結果和艾樂替尼耐葯機制。克唑替尼治療後，間隔8天使用艾樂替尼。

結果：克唑替尼和艾樂替尼的中位PFS分別為8.1個月和13.1個月，序貫克唑替尼和艾樂替尼聯合治療的中位PFS為22.9個月。29名患者在艾樂替尼治療進展後接受了組織活檢，其中20人（69％）具有ALK抗性突變，包括10 (50%) G1202R, 6 (12%) I1171N, 1 (5%) I1171S, 1 (5%) I1171T, and 2 (10%) V1180L。

結論：這些發現可作為包括ALEX在內的一線alectinib試驗的歷史對照。 雖然用克唑替尼和艾樂替尼進行序貫治療可以提供顯著的益處，但這一分析表明患者可能從一線艾樂替尼中獲益更大，從而支持艾樂替尼的前期使用。

12

9035: 多激酶RET抑製劑凡德他尼(聯合mTOR抑製劑依維莫司)治療RET重排非小細胞肺癌患者。

目的：評估多激酶RET抑製劑凡德他尼(聯合mTOR抑製劑依維莫司)治療RET重排非小細胞肺癌患者的臨床療效。

方法：通過FISH和/或腫瘤組織和/或血漿中的下一代測序（NGS）檢測RET融合，對RET融合突變非小細胞肺癌給予Vandetanib和依維莫司治療，28 day/周期，每天一次。

結果：13個RET陽性患者的總體ORR為54％（7例PR）。 NGS檢測RET陽性患者的ORR為70％（7例PR / 10例患者），而FISH檢測陽性患者的ORR為20％（1例PR / 5例患者）。所有13例RET陽性患者的中位PFS為4.4個月（95％CI為3.4，NR）; NGS檢測RET陽性患者（n = 10）的中位PFS為8個月（95％CI 0.1,1.1）。

結論：凡德他尼+依維莫司在NGS確定的RET 陽性的NSCLC中有顯著活性，ORR為70％，中位PFS為8個月。臨床前數據顯示凡德他尼+依維莫司組合優於任一種藥物，並且可能靶向潛在的抗性途徑。

13

9006: III期研究比較貝伐單抗聯合厄洛替尼與厄洛替尼治療攜帶EGFR激活突變的NSCLC患者：NEJ026。

目的：尋找EGFR突變NSCLC患者的更優治療策略。

方法：化療初治的患有EGFR突變的晚期非鱗狀NSCLC的患者（226例）被隨機分配（112例：114例）分別接受厄洛替尼（150 mg / d）聯合貝伐單抗（15 mg / kg靜脈注射q3w ）或厄洛替尼（每天150毫克）。在研究治療和二線治療期間，常規監測血漿樣品中EGFR突變的狀態。主要終點是PFS。次要終點是OS，RR，安全性和QoL。

結果：除了不合格的病例和在厄洛替尼組中失訪的病例之後，中位隨訪時間為12.4個月。貝伐單抗聯合厄洛替尼組的中位PFS為16.9個月（95％CI 14.2-21.0），厄洛替尼組為13.3個月（11.1-15.3）（P = 0.0157）（HR 0.605,95％CI 0.417-0.877 ），儘管貝伐單抗聯合厄洛替尼組的出血，蛋白尿和高血壓的毒性明顯高於厄洛替尼，但貝伐單抗聯合厄洛替尼組和厄洛替尼組之間其他毒性無顯著差異，沒有與治療相關死亡事件。

結論：在這項研究中，貝伐單抗聯合厄洛替尼作為EGFR-TKIs和VEGF抑製劑的組合實現了持久的反應和良好的耐受性。該方案被認為是EGFR突變的NSCLC中的新標準治療。

14

9005: 比較吉非替尼單葯治療（G）與吉非替尼，卡鉑和培美曲塞（GCP）聯合治療未治療的患有EGFR突變的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）（NEJ009）患者（pts）的III期研究。

目的：評估吉非替尼，卡鉑和培美曲塞（GCP）聯合治療與吉非替尼單葯治療（G）的優越性。

方法：將具有EGFR激活突變（外顯子19缺失或外顯子21 L858R）的新診斷的III / IV /複發NSCLC患者（344例）隨機分配至G組 250mg PO QD或GCP組（G 250mg PO QD聯合卡鉑AUC 5 +培美曲塞500mg / m2，每3周），主要研究終點PFS，PFS2和OS，次要研究終點為次要終點包括ORR，安全性和生活質量。

結果：雖然GCP組與G組相比表現出明顯更好的PFS，但兩組之間的PFS2沒有差異。其他OS分析顯示GCP的中位生存時間遠遠長於G（52.2個月vs 38.8個月，HR：0.695，p = 0.013）

結論：雖然GCP方案未能證明其在PFS2中的優勢，但它可以增加長期存活者，而且中位生存時間遠長於G組。

15

9094: nazartinib（EGF816）在初治治療EGFR突變型非小細胞肺癌成年患者中的多中心開放標記研究的初步II期結果。

目的：評估Nazartinib一線治療EGFR突變的非小細胞肺癌（NSCLC）的安全性和有效性。

方法：患者接受nazartinib治療，150 mg QD，主要目標為ORR，次要目標為安全性/耐受性和進一步療效終點（包括反應時間和無進展生存期[PFS]）。

結果：入選的40名患者中，16 / 40（40％）患者在篩查時具有腦轉移; 3/40（7.5％）患者已經停葯（2例因疾病進展而1例因AE），37/40（92.5％）患者仍在治療中。中位暴露時間為16.1周。最常見的任何級別不良事件為斑丘疹（30％）、腹瀉（28％）和口腔炎（23％）。10例患者出現3級副作用，最常見斑丘疹和低鉀血症，沒有4級以上副作用。確認的客觀緩解率（ORR）為67%，其中1例完全緩解，15例部分緩解，疾病控制率為96％。

結論：口服nazartinib表現出可接受的安全性;非典型的EGFR-TKIs斑丘疹，用最小劑量調整進行管理。儘管腦轉移患者人數眾多，但EGFR突變NSCLC治療初治患者仍有望取得良好療效。

16

9096：BRAF V600突變轉移性非小細胞肺癌患者的真實世界治療模式和存活率。

目的：探究BRAF V600突變轉移性非小細胞肺癌患者的治療結果。

方法：入組了72名患者。中位年齡為65歲，61.1%為女性，66.7%為當前/前吸煙者，70.8%為IV期非小細胞肺癌。52名患者針對轉移性疾病接受了至少一線以上的系統性治療。鉑類雙聯化療是最常見的一線方案（佔一線治療的76.9%）；沒有患者一線接受靶向治療。二線治療者中有33名接受靶向治療，10名患者接受了至少3線以上的靶向治療。

結果：複查時死亡38例。所有患者的中位OS為31個月，使用靶向藥物治療的患者的中位OS為56.5個月，未經靶向治療的患者中位OS為27.2個月。BRAF試驗結果在轉移發生未達到3個月時的中位生存期（14.1個月）明顯短於發病後超過3個月（52.7個月）的患者。

結論：BRAF V600突變轉移性NSCLC患者的生存預期可能高於沒有致瘤驅動的轉移性NSCLC患者。數據還顯示，接受靶向治療的患者比接受常規治療的患者的轉移發病OS數值上更長，這增加了靶向治療在BRAF V600突變NSCLC中重要性的證據。

本期分享暫時就到這裡，下期精彩內容敬請期待…

- 參考文獻

http://abstracts.asco.org/214/CatView_214_B.html

蓮和醫療健康集團有限公司

Life Healthcare Group Limited

蓮和醫療健康集團有限公司（股份代碼：HKEX 00928）是一家在香港上市、專註於腫瘤精準醫療領域的生物技術公司，致力於腫瘤基因檢測在臨床醫學與健康服務中的推廣和應用。為臨床醫生、癌症患者、醫院體檢、高危人群以及癌症相關領域的研究者提供科學專業的分子診療解決方案以及學術研究服務。自主研發的基因檢測產品涵蓋呼吸道腫瘤、消化道腫瘤、乳腺及婦科腫瘤、泌尿腫瘤、頭頸部腫瘤乃至泛腫瘤等，貫穿腫瘤診療中的早期篩查、輔助診斷、用藥指導、預後評估、動態監測等全病程管理環節。

蓮和醫療在北京、杭州、廣州、天津、香港、上海已設立醫學檢驗實驗室及業務分部，業務網路遍布全國22個省市地區。檢驗實驗室嚴格按照美國病理學家協會（CAP）和ISO 15189-2012標準建立完善的質量管理體系，以全部滿分成績通過衛生部臨床檢驗中心（NCCL）2017年兩次高通量測序室間質評，並在歐洲分子基因診斷質量聯盟（EMQN）組織的多項考核中取得優異成績。

憑藉強大的研發實力和技術優勢，蓮和醫療與全國近300家三級甲等醫院及腫瘤專科醫院機構建立了精準醫療業務合作；支持、參與國內各大型醫療科研30餘項。2017年11月，蓮和醫療啟動全國首個前列腺癌BRCA1/2、ATM胚系基因突變篩查項目，受到廣泛關注。

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！