《Nature》：大開眼界！睡眠慾望竟和大腦中蛋白質有關！

乾貨 | 靠譜 | 實用

作者：Paris,Zoe

導 讀

隨著電子產品的普及，熬夜大軍越來越多，而長時間的清醒卻能導致認知功能障礙，並且對睡眠的需求不斷增加。睡眠通過改變分子生物化學來刷新大腦。這些變化影響神經元的可塑性和大腦功能，但「嗜睡」的分子基礎尚未得到很好的理解。日本筑波大學國際綜合睡眠醫學研究所（WPI-IIIS）的研究人員尋找了構成這個睡眠 - 覺醒周期基礎的生物化學變化。

目前的睡眠 - 覺醒周期理論表明，醒來可以編碼記憶，而睡眠鞏固了記憶並恢復了突觸穩態。研究人員懷疑在所有大腦區域應該都能看到嗜睡的分子底物，且應該在醒來時逐漸積累，並在睡眠中消散。他們最近發表在《Nature》上的研究結果顯示，蛋白磷酸化可能是關鍵。

在正常功能期間，可以通過可逆地添加化學磷醯基來修飾細胞蛋白質，這被稱為磷酸化。研究人員使用技術來分析哪些蛋白質被磷酸化，哪些不是。這使他們能夠鑒定和量化睡眠剝奪小鼠中的大範圍腦蛋白的磷酸化，以及具有單一點突變的小鼠Sleepy，這增加了睡眠時間和睡眠需求。

睡眠剝奪小鼠和睡眠突變小鼠的睡眠變化比較

「蛋白質功能可以通過位點特異性磷酸化開啟或關閉，或者通過多個位點的累積磷酸化來調節，」該研究第一作者王志強說。 「所以磷酸化模式似乎能揭示支撐睡眠需求的過程。」

免疫化學和質譜結果顯示，在Sleepy突變小鼠和正常睡眠剝奪小鼠的整個腦中的蛋白質磷酸化數目增加。重要的是，蛋白質的丰度沒有改變，研究人員發現Sleepy突變小鼠大腦中磷酸化增加的模式模擬了睡眠剝奪小鼠大腦的模式。他們還發現全腦磷酸化蛋白質組中磷酸化事件數量的劑量依賴性增加，其跟蹤的睡眠需求也增加。

通過分析磷酸化變化的數量，研究人員確定了80種當小鼠昏昏欲睡時被高度磷酸化的蛋白質，他們稱之為睡眠需要指數磷酸化蛋白（SNIPPs）。SNIPP的磷酸狀態隨著睡眠需要而改變。重要的是，所鑒定的SNIPP主要是突觸蛋白。

「通過比較睡眠剝奪小鼠和嗜睡突變小鼠，我們能夠過濾出長時間的清醒、長時間的睡眠和壓力的影響，」該研究的通訊作者Masashi Yanagisawa說。 「我們的研究結果表明SNIPP的磷酸化/去磷酸化循環可能是大腦調節睡眠 - 覺醒穩態的主要方式。」

該研究提供的證據表明，長時間覺醒會導致過度磷酸化，而睡眠促進腦蛋白質組的全組去磷酸化。考慮到睡眠 - 覺醒周期影響認知，這項研究可以幫助理解睡眠 - 覺醒模式以獲得最佳的大腦功能，從而保持智商持續在線。

參考文獻：

Zhiqiang Wang，Jing Ma, Quantitative phosphoproteomic analysis of the molecular substrates of sleep need

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