醫用密封膠的研究進展
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來源： 本文刊登於《中國醫療器械信息》雜誌2018年第7期
作者：魏增江1* 孫兆霞2 何澤文1
單位：1 廣東省食品藥品監督管理局審評認證中心 （廣東 廣州 510080）
2 廣州醫科大學附屬第一醫院 （廣東 廣州 510120）
內容提要：回顧近年來醫用密封膠的研究進展，對醫用密封膠的類別及各類密封膠的製備技術路線及優缺點做一綜述，並展望醫用密封膠發展方向和應用前景。
關 鍵 詞：醫用密封膠 生物醫學工程材料
醫用密封膠屬於生物醫學工程材料範疇。醫用密封膠使用前一般是以液體狀態存在，使用過程中變為凝膠，最終起到黏結創面、止血、防堵漏、防滲液、防粘連等作用。當前已有多種醫用密封膠產品已應用於臨床，如：天然成分密封膠（纖維蛋白類膠）、半合成膠（明膠及白蛋白類膠）、全合成膠（丙烯酸酯類和聚乙二醇類膠）。上述幾類醫用密封膠各有各的優缺點。如：纖維蛋白類密封膠具有良好的生物相容性且易被人體吸收，但其力學性能（黏結強度）低；而全合成的丙烯酸酯類具有良好的黏結強度，但是具有一定的毒性。這類產品雖然現在已應用在臨床上，但是實際使用過程中還存在一定的局限性。本文綜述了現有醫用密封膠的種類、黏結（或成膠）機制、以及臨床應用情況，探討了醫用密封膠的發展方向。
1.
自然產物衍生密封膠
天然成分衍生的密封膠主要有纖維蛋白類、殼聚糖類、膠原類、明膠類等。接下來以纖維蛋白膠為典型產品進行該類產品的介紹。
纖維蛋白膠是一種典型的基於自然凝血機制的密封膠。纖維蛋白膠十九世紀70 年代首先在歐洲商業化，隨後在歐洲、加拿大、日本廣泛應用。考慮到該類產品存在病毒傳播的風險，美國FDA在1998 年禁止使用該類產品。該類產品的主要成分為纖維蛋白原、凝血酶、凝血因子Ⅷ、抑肽酶（纖維蛋白溶解抑製劑）。
纖維蛋白膠的黏結機制主要是在凝血酶、凝血因子的作用下，使纖維蛋白原聚合反應形成纖維蛋白凝膠塊，在創面組織或手術面上形成黏結或止血。首先，凝血酶催化部分的纖維蛋白原形成纖維蛋白單體。接下來，纖維蛋白單體在鈣離子的存在條件下相互反應形成聚合物，形成三維網狀結構的凝膠結構。同時在鈣離子存在的環境下，纖維蛋白酶也能活化凝血因子Ⅷ形成凝血因子Ⅷ a。凝血因子Ⅷ a 能夠共價交聯不同纖維蛋白單體中的α 鏈和γ 鏈，最終形成穩定的凝膠基體（纖維蛋白膠的最終形態）。這種纖維蛋白的凝膠會在接下里來時間裡，通過人體自身複雜的酶級聯作用，最終溶解被人體吸收[1]。
商業化的纖維蛋白類產品一般由雙組分系統組成。第一組分一般由纖維蛋白原、凝血因子Ⅷ、纖連蛋白、纖維蛋白溶解抑製劑組成；第二組分一般由凝血酶和氯化鈣組成。纖維蛋白原的濃度決定了纖維蛋白膠的力學強度；凝血酶的濃度決定了纖維蛋白成凝膠的速度。這兩種組分一般置於一個雙腔的輸送系統中，使用時推送雙組分在短時間內混合，噴塗在創面。一般會在30s 左右的時間形成凝膠結構。使用前每一組分一般需要藉助加熱和攪拌提前溶解分散，一般準備時間為20~30min。國內常見的纖維蛋白膠有：「倍綉膠」（豬血提取纖維蛋白膠）、「悅靈膠」（豬血提取纖維蛋白膠）、「護固萊士」（人血提取纖維蛋白膠）等；國外常見產品有EVICEL、Tisseel、Beriplast等。
纖維蛋白膠的優點是生物相容性良好、可生物降解吸收、可注射。纖維蛋白膠基於上述優點現已成功應用於臨床外科手術，但是纖維蛋白膠也存在一些缺點[3,4] ：①存在病毒感染的風險，纖維蛋白膠的主要成分來自於人源或動物源的提取物；②黏結的力學強度低，並且無法保持長久的黏結強度；③使用前需要較長準備時間和一定的操作技巧；④價格高，大約100~150美元/mL。
纖維蛋白膠主要應用於心血管外科手術中止血和堵漏。局部止血可顯著減少心臟手術中的血液流失，減少手術操作時間。纖維蛋白膠用於低壓力出血、組織滲血等具有顯著的療效。在神經外科手術中也經常用到纖維蛋白膠。開顱手術硬腦膜縫合後，經常發生腦脊液泄露問題（CSF leak）。腦脊液泄露後會導致一系列的併發症，如：推遲傷口的癒合、腦膜炎、增大感染的概率等。為防止腦脊液泄露，通常在手術完成後在縫合部位塗覆纖維蛋白密封膠，這樣有利於縫合部位的癒合，減少併發症的發生。如在顱腦手術中，在硬腦膜的縫合部位塗覆密封膠，見圖1。
2.
半合成密封膠
2.1 明膠基的密封膠
明膠密封膠是一種典型的半合成醫用膠，如法國卡迪亞爾公司生產GRF?膠（Gelatin-resorcinol-formaldehyde）。GRF?膠是一個雙組分系統。第一組分為GR組分（Gelatinand Resorcinol）為明膠和間苯二酚溶液；第二組分為F激活因子（Formaldehyde and Glutaraldehyde），內含有甲醛和戊二醛溶液。使用時雙組分共混噴到組織創面。甲醛和戊二醛不僅僅只與明膠和間苯二酚反應，還和人體創面組織的氨基反應。也就是說甲醛和戊二醛在形成明膠凝膠的同時也與創面組織反應，最終將明膠凝膠與人體組織粘合成為一體，這就是GRF?膠的反應機制。
相關研究表明，GRF?膠的抗張強度是纖維蛋白膠的4倍左右，因此GRF?膠在力學性能上比較纖維蛋白膠有顯著的提升[4]。起初GRF? 膠被應用在主動脈夾層手術中獲得良好效果，接下來在美國被廣泛應用[5]。雖然GRF? 膠在力學性能上有了顯著的提高，並在臨床上取得了不錯的效果，但是其組成成分中含有甲醛，因此存在致畸和致突變的風險。之前有過相關報道，長期處於甲醛環境中，對患白血病的患病率有顯著影響[6]。
2.2 白蛋白基密封膠
白蛋白密封膠也是一種典型的半合成密封膠。其反應原理與明膠基密封膠相似。其主要組分為45%的牛血清白蛋白和10%的戊二醛溶液[7]。使用時雙組分共混噴塗到創面，戊二醛可與白蛋白以及人體組織創面的氨基反應，形成白蛋白凝膠同時與人體組織反應完成黏結（見圖2）。相對於纖維蛋白膠，白蛋白密封膠黏結強度高，彈性模量高，可達（3.122±1.640）kPa[8]；反應時間膠纖維蛋白膠稍微縮短，一般為20~30s[9]。CryoLife公司生產BioGlue?膠是一種典型的白蛋白密封膠。該產品於1999 年獲得美國FDA批准上市，主要應用於心臟外科手術中。同樣因為戊二醛的引入，使用過程中存在使蛋白質變性及殘留毒性的風險。
3.
全合成密封膠
3.1 氰基丙烯酸酯類密封膠
α氰基丙烯酸酯密封膠可以說是最早應用於臨床的醫用密封膠，早在十九世紀五十年代末該類膠黏劑已被應用於臨床。α氰基丙烯酸酯密封膠有各種各樣的衍生產品，如：α 氰基丙烯酸甲酯（Eastman910 膠）、α氰基丙烯酸乙酯（502膠）、α氰基丙烯酸丁酯（德國Braun公司的蘭色膠）、α氰基丙烯酸辛酯（福愛樂醫用膠、康派特醫用膠、瞬康醫用膠等）。該類產品的反應機製為：α 氰基丙烯酸酯遇到水或者人體組織中的羥基等迅速聚合，短時間內起到粘合傷口的作用，黏結強度高，一般用於普通傷口創面的粘合[10]。該類產品優點是粘接速度快，強度高。缺點是由於氰基的引入，具有一定的毒性，隨著酯鏈增長毒性變弱。
3.2 聚乙二醇類密封膠
聚乙二醇類密封膠具有柔韌堅固的優良力學性能，並且可被吸收，具有良好的生物相容性。該類產品形成凝膠後也可用於防粘連手術。最具典型性的產品是美國ConfluentSurgical公司生產的DuraSeal?膠，用於神經外科手術硬腦膜縫合後的密封，防止腦脊液的泄露，進而減少由此引發的系列併發症。該密封膠也是由雙組分構成，使用時雙組分共混噴塗到創面。其中一組分為琥珀醯亞胺活性酯基團封端的四臂聚乙二醇水溶液，另一組分為三賴氨酸水溶液。兩組分共混後，聚乙二醇上的活性基團與人體組織的氨基以及三賴氨酸發生親核反應形成交聯的聚乙二醇水凝膠（見圖3）。DuraSeal?膠使用後可在4~8周內被人體分解吸收，該類密封膠已於2003 年和2005 年分別在歐洲和美國批准上市[11]。類似產品還有美國百特公司生產的CoSeal?膠，2001 獲美國FDA批准上市。Genzyme Biosurgery公司生產的FocalSeal膠也是聚乙二醇類密封膠，該產品需要在光引發下聚合形成凝膠實現密封功能。
以DuraSeal?膠和CoSeal?膠為代表的聚乙二醇類密封膠廣泛應用在神經外科手術中，但是其價格昂貴。同時該類產品也有相關併發症的報道，如：神經外科手術中使用聚乙二醇水凝膠封堵創面後，水凝膠吸收人體體液，體積溶脹，壓迫脊柱神經，最終導致四肢癱瘓的不良事件[12]。
4.
小結
雖然醫用密封膠已應用於臨床多年，但是各類密封膠在臨床使用性能方面還有許多問題待解決。綜合比較上述各類醫用密封膠，均有各自的優缺點，各類密封膠不能兼顧相互之間的優點。因此，同時具備高安全性、高黏結強度、生物相容性優良、凝膠化速度可控、柔軟堅韌、使用方便、人體吸收時間可控、促進傷口癒合、體積變化小、價格親民等特點的功能性醫用密封膠，未來具有非常廣闊的應用前景。此類密封膠也必將是未來醫用密封膠研究的熱點和發展方向。
參考文獻
略
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