整體觀：腫瘤是如何發生的

樊代明院士[1]提出：「癌症是一種全身性疾病，是整體調節失常促發局部某種癌變關鍵分子事件(CAKMEs)的惡果。這種惡果又反作用於整體，形成惡性循環。」筆者深表贊同。不過，如何從整體調控的角度認識腫瘤的發生機制，仍然有待於進一步闡明。

1 從整體層次看，腫瘤是腫瘤細胞突變積累與免疫糾錯機制失靈相互作用的結果

1.1癌基因是人類不可缺少的正常基因

依據基因病理學說，癌症是由癌基因導致的。但是，進一步的研究表明：癌基因實際上是生命中不可缺少的重要基因，不但在人體的正常細胞中廣泛存在，而且在鼠、羊等動物甚至單細胞生物中也廣泛存在著，主管細胞的增殖分化等重要功能。如果祛除了癌基因，細胞就無法分化增殖了，生命也將不復存在。即使原癌基因突變成了致癌基因，也並不意味著細胞發生了癌變。現代癌變多階段學說認為：正常細胞往往要經歷4次~6次突變才可能發展成腫瘤細胞。從基因層面看，腫瘤是「DNA指令錯誤累積」的結果[2]。

癌基因是正常基因的認識大大改變了人們對腫瘤的理解。正如同社會叛亂的發生往往有其複雜而深刻的社會歷史原因，從系統的角度，腫瘤這個「細胞社會的叛逆者」形成也不能簡單地歸結為基因或腫瘤細胞自身，更應該從整體調控機制的紊亂上去找原因。

1.2細胞的癌變不等於患了腫瘤

一旦有了腫瘤細胞，是否就意味著人得了癌症呢？也不是的。 人體細胞的複製每時每刻都在進行，從幾率上看，產生腫瘤細胞的機會是非常多的。實際上，從腫瘤細胞到器官癌變再到影響整體的人，往往要經歷十年乃至幾十年的漫長征程。絕大多數情況下腫瘤細胞並不發展成腫瘤，這是因為人體有著非常強大的糾錯機制，絕大多數腫瘤細胞都可以被免疫系統清除掉，真正發展成腫瘤的只是其中很小的一部分。現在，隨著技術的進步，腫瘤的早期發現成了可能，不過，過度的診斷並沒有帶來人群的廣泛獲益和生存質量的提高，反而帶來了一些不必要的恐慌和醫療資源的巨大浪費[3]。試想，如果以腫瘤細胞或腫瘤基因篩查腫瘤，那麼被過度診療的「腫瘤」患者又會有多少呢？！

1.3整體層次上腫瘤發生機制需關注免疫糾錯機制的失靈

腫瘤的發生一方面是腫瘤細胞的內在突變積累，另一方面更在於整體免疫糾錯機制的失靈。兩方面都是非常重要的，不能因為強調一方面就忽視了另一方面。癌症研究亟需走出單純還原論的生物醫學的片面誤區，要注意引入系統思維，從整體的層面來統籌認識。何裕民教授[4]指出「促成癌症的發生，幾乎都有著『同花順』現象：是生活中一連串的因素：持續的壓力、基因的變異、免疫的偏差、飲食的不當、代謝的失衡、神經內分泌功能等的紊亂，又加上環境污染、個人嗜好不良（抽煙酗酒）等，再遭遇某些小概率事件，誘發了『蝴蝶效應』，最後促成癌症發展」。癌症是多因素綜合作用的結果，不過仔細考察這些因素實際存在於系統不同的環節和層次，都從不同方面可能對免疫糾錯機制的正常發揮產生不利影響。因此，從人體整體層次上來說，深入探討腫瘤免疫糾錯失靈的狀態和機制更加重要。

2 《黃帝內經》對腫瘤的認識

2.1中醫對人體的生理病理認識主要基於「氣化學說」

中醫對人體和疾病的認識來源於古代「氣一元論」。老子在《道德經》中說：「萬物負陰而抱陽，沖氣以為和」，莊子曰：「通天下一氣耳」，認為天地萬物都是「氣」的運動變化。《黃帝內經》在這種思想的影響下，也把「氣一元論」貫穿到對人體和疾病的認識中，建構了獨具特色的中醫理論，把對人體造成損傷和侵害的「氣」叫做「邪氣」，保衛人體的「氣」叫做「衛氣」，營養人體的「氣」叫做「營氣」，進入人體的呼吸之氣叫做「宗氣」。對人體各種生理病理的表現《內經》都以這些氣升降出入的矛盾運動、盛衰虛實的傾移變化來說明，在中醫這叫做「氣化」學說。

基於「氣一元論」的認識，中醫強調忠實地觀察和記錄人體和疾病的臨床表現，以整體的表現去推理營氣、衛氣、邪氣等各種氣的運動變化，不斷總結其規律，再以營氣、衛氣、邪氣等各種氣的運動變化去解釋臨床的各種表現，依據這些認識，逐步建立起了人體認識和調控的理論。這種氣化觀思路的總傾向，不是要把研究對象分解為各個部分分別加以處理，而是在保持事物的整體性的前提下，對其整體的屬性、功能狀態及其變化進行考察、描述、調節、控制，強調事物發生髮展的內在矛盾和過程變化，其實質是一種系統分析和系統控制的方法。中醫的氣化觀是中醫整體觀得以形成的根本。

2.2腫瘤得之於「寒」：衛氣不得榮養

《靈樞·水脹》篇云：「腸覃何如？岐伯曰：寒氣客於腸外，與衛氣相搏，氣不得榮，因有所系，癖而內著，惡氣乃起，瘜肉乃生。」意思是說「腸覃」這種腫瘤的發生是由於「寒氣」停留到「腸外」，與衛氣相互鬥爭的緣故。所謂衛氣，是古人在「氣一元論」指導下對人體防衛過程的概括性闡述，從功能上類似於西醫學的「免疫」。不過西醫免疫對防衛過程的研究貫穿了分解、實證的還原論特點，強調把整體的防衛過程不斷打開、分解，向器官、細胞、分子等低層次不斷還原，而中醫衛氣學說則強調把握人體防衛過程的整體變化及運動趨勢，強調防衛的動和靜、分布和節律、狀態和調控，具有整體系統觀的特色。中醫氣化觀和西醫分解觀的不同是導致中西醫對防衛過程理論闡述差異的根本原因。

所謂「寒」實質是「使人寒」，代表這種「氣」能導致「寒」——局部能量缺乏。人體的能量來源於代謝，能量缺乏意味著代謝低下，供養不足，營不得通，衛不得充，這就類似於軍隊處在極端惡劣的環境下，又後勤不繼，缺衣少糧，如此饑渴之兵，凍乏之旅，疲憊之師，又怎麼能堪鎮壓和蕩平腫瘤這個「細胞社會叛逆者」的大任呢？！然而，又因為「寒氣」在這兒的原因，衛氣不得不繼續停留在這兒擔當起守衛作戰的職責。如此搏結日久，正不敵邪，衛氣敗降，腫瘤就可能滋生壯大，蔓延發展。《黃帝內經》反覆強調「寒」這個因素在腫瘤發生中的地位，如《靈樞·百病始生》曰：「積之所生，得寒乃生，厥乃成積也。」此處「積」也是《黃帝內經》對腫瘤的稱謂[5]。

2.3中醫更加看重整體防衛和代謝的運動變化，並非著眼於腫瘤本身

《黃帝內經》對衛氣——人體防衛過程以及導致人體防衛紊亂的各種因素都進行了動態整體的研究，建構了以重視和調控人身防衛過程為基礎的系統而完整的醫學理論體系。診斷上中醫講求審查氣機，治療上主張「調氣」，強調用針灸藥物等刺激主動調整衛氣的狀態，恢復人體的協調平衡。可見，中醫對腫瘤發生的認識並非著眼於腫瘤本身，而是更看重整體防衛過程的運動變化，而且強調人體防衛之氣不能祛除腫瘤的根本原因在於「寒」——局部代謝不足，以代謝和防衛整體調控的紊亂來說明腫瘤發生髮展的機理。這為我們從免疫和代謝的角度重新認識腫瘤發生機制提供了新的視角和方向[6]。

3 腫瘤微環境下免疫細胞的代謝改變

3.1人體代謝優先供給免疫的需要

在生命過程中，機體和病原體不斷鬥爭的過程可以說伴隨始終。免疫細胞為了能更好地應對不同種類、部位和規模的病原體入侵，常常要變換不同的工作模式。無論是免疫細胞的活化、轉運，還是免疫細胞的大量增殖，都需要消耗更多的能量和營養物質。相對來說，免疫細胞的活化需要機體更多地採取分解代謝來提供活化所必需的能量，免疫細胞的增殖又是一個以合成代謝為主的過程，這同樣需要機體提供大量的營養物質。同病原體作戰的迫切需要促使機體的代謝狀態從生理狀態向更適合免疫細胞所需要的方向轉變，這一切改變的過程都是在機體精密而有序的調控下進行的，其中免疫與代謝系統之間密切而協同的相互作用和信號傳導就成了免疫細胞有效發揮作用和機體生存的關鍵[7]。代謝與免疫相互作用，互為因果。代謝和免疫之間這種結構和調節上的緊密精巧的平衡關係是機體穩態調節的核心機制[8]。

3.2免疫細胞具有和腫瘤細胞相類似的代謝模式

雖然，人類很早以前就發現營養不良可以導致免疫抑制，營養不良的人群更容易感染甚至死亡，但是，長期以來，免疫和代謝的研究學者們大多各自在各自的領域獨自進行，很少有人關注到代謝與免疫的相互作用。20世紀20年代，Otto Warburg的卓越研究發現白細胞活化時更多地採取糖酵解作為供能的主要方式，這與一般的細胞以氧化代謝為主不同，而與癌症細胞的代謝模式類似，即使在有氧的情況下也是如此，這稱之為「瓦氏效應(the Warburg effect)」[9]。近年來的研究表明，單核/巨噬細胞、樹突狀細胞、T細胞、B細胞等免疫細胞在發揮免疫作用時都表現出和癌細胞相似的有氧糖酵解效應也就是瓦氏效應[10]。

3.3免疫和腫瘤細胞對代謝微環境營養和能量的競爭

免疫和腫瘤細胞之所以在有氧條件下，也優先採用糖酵解這種獲能方式，這與免疫和腫瘤細胞都具有快速增殖的特性有關。糖酵解提供了細胞快速增殖所需要的碳、草醯乙酸等形成細胞骨架的原材料，而不只是能量。龐廣昌等[11]指出：「為了滿足細胞繁殖，其三羧酸循環中的重要中間產物都必須被徵用，不再能形成循環。氧化呼吸鏈和氧化磷酸化也就不能再正常運行。」事實上，瓦氏效應並非只存在於免疫和腫瘤細胞，同時還存在於胚胎細胞，「有氧糖酵解實質上是細胞增殖的基礎」。在免疫與腫瘤細胞相遇作戰時，出於細胞增殖活化的迫切需要，免疫細胞和腫瘤細胞形成了事實上的對代謝微環境能量利用的競爭關係，這種競爭過程的失利常常是免疫細胞不能正常發揮抗腫瘤作用的重要原因[12]。

3.4腫瘤微環境的營養代謝障礙可以造成免疫細胞的失能

腫瘤細胞的增殖常常是以對周圍環境營養的無限制掠奪為基礎的。腫瘤微環境以低pH、低氧、高壓為特徵，腫瘤周圍血管異常而且紊亂，血管不均勻分布、毛細血管間距變大、動靜脈短路、內皮細胞不完整以及基底膜中斷，血管高滲，最終造成腫瘤間質高壓[13]。腫瘤微環境低pH、低氧、高壓、血管紊亂以及伴發的嚴重營養代謝障礙迫使免疫細胞代謝重編程，對免疫細胞抗腫瘤效應的正常發揮具有嚴重影響，包括抑制局部免疫效應細胞功能、細胞因子的免疫負調節作用、抑制性配體受體反應以及腫瘤微環境中T細胞代謝活性的負調節等[14]。Chang等[15]在腫瘤細胞與T細胞的體外共培養體系中發現，腫瘤微環境中腫瘤細胞與T細胞對葡萄糖的代謝競爭能夠抑制T細胞雷帕黴素靶蛋白（mTOR）信號通路的活化，減少干擾素γ等細胞因子的分泌，導致T細胞在腫瘤微環境中呈現出低反應性。腫瘤微環境的營養代謝限制以及T細胞等免疫細胞的低反應能力是腫瘤的顯著特徵[16]。

3.5腫瘤微環境的營養代謝障礙甚至可能使免疫細胞淪落為腫瘤進展和轉移的幫凶

為了適應腫瘤微環境營養和氧氣的減少，腫瘤細胞和免疫細胞都會進行新陳代謝的相應改變，包括激活糖酵解，脂肪酸合成，改變蛋白質代謝，這些代謝的變化反過來又導致免疫細胞的功能重編程，使其抗腫瘤效應低下，有時免疫細胞甚至會分泌細胞因子協助腫瘤進展和轉移，淪落為腫瘤的幫凶[12]。研究發現：腫瘤微環境中的一些免疫細胞可以間接促進腫瘤血管新生，如腫瘤相關的巨噬細胞（tumor-associated macrophages，TAM）在腫瘤缺氧處聚集並被激活，成為腫瘤微環境中的細胞因子、生長因子和蛋白酶的主要來源[17]；黑色素瘤中 TAM 可以產生轉化生長因子-β(TGF-β)、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1α（IL-1α）和花生四烯酸代謝產物並進一步誘導分泌白細胞介素-8（IL-8）、血管內皮生長因子-A(VEGF-A)來誘導腫瘤的血管形成[18]。腫瘤缺氧、乏營養物質的微環境使免疫細胞產生大量趨化因子等細胞因子，這對促進腫瘤血管的形成、腫瘤進展及轉移起了重要作用[12]。

目前的腫瘤研究及探索，過分拘泥於腫瘤細胞本身，而對腫瘤發生髮展機制的另一方面——機體紊亂的免疫狀態甚少顧及，臨床上化療則採取了「殺敵一千、自損八百」的策略，對機體本已困窘不堪的免疫更是雪上加霜，並不能解決根本問題。未來我們不但要注意腫瘤局部的處理，更要注意仔細考察免疫、代謝和腫瘤三者之間相互作用的關鍵通路[17]，要注意從整體水平上來認識和調控代謝和免疫，祛除腫瘤滋生的土壤，從而防止腫瘤的發生髮展。

近年來腫瘤免疫治療逐漸成為腫瘤臨床的一大熱點，顯示出了卓越的臨床療效，不過目前仍存在很多難解的問題[19]，其中最主要的困難在於機體的防衛免疫是一個錯綜複雜的超級巨系統，如何評估、預測、選擇合適的治療方法仍然是現代免疫治療的難題，這種困難其實是來源於西醫單純還原的研究方法在複雜系統領域的失效。在這方面，中醫倒可以給我們很好的啟示。中醫治療癌症過程中使用的溫補、扶正、活血、化痰等治療方法其實都是從不同方面對免疫功能的調整[20]，並可能改善腫瘤微環境[21]。中醫以營衛氣化學說為基礎，創立了系統的對防衛過程狀態評估、預測和調控的理論，並且以幾千年的臨床實踐為支撐，積累了豐富的臨床經驗，可以說是以系統方法建構醫學理論的光輝典範[6]。中醫評估防衛和代謝狀態的視角和解決問題的方法很有可能給未來腫瘤的免疫治療提供一定的借鑒。中醫目前最大的問題在於中醫至今仍然不能很好地解讀自己的理論，不能合理闡述《黃帝內經》為代表的氣化學說，這是導致百年來中醫毀譽參差、困惑艱難、發展停滯的最根本原因。希望這種情況能早日得以改變。

參考文獻

[1]樊代明.淺議腫瘤本質[J].醫學爭鳴,2011,2(5):3-5.

[2]王德彥,蘇 玲.癌基因的發現及其認識論意義[J].醫學與哲學,1992,13(10):9-11.

[3]楊秉輝.關於腫瘤篩查的爭議與思考[J].醫學與哲學,2017,38(1B):2-4.

[4]何裕民.癌症生存者「中國化」管理模式芻議[J].醫學與哲學,2017,38(8B):9-11.

[5]匡唐洪,劉雲霞.淺析《黃帝內經》中的腫瘤相關論述[J].浙江中醫雜誌,2012,47(12):909.

[6]周東浩.中醫：祛魅與返魅：複雜性科學視角下的中醫現代化及營衛解讀[M].桂林：廣西師範大學出版社，2008：112-117.

[7]MATHIS D，SHOELSON S E.Immunometabolism:an emerging frontier［J］.Nat Rev Immunol,2011，11（2）:81-83.

[8]HOTAMISLIGIL G S．Inflammation and metabolic disorders［J］．Nature，2006，444:860－867．

[9]劉震超,夏菲菲,周明愛,等.代謝免疫學:新興的前沿[J].現代免疫學,2018,38(2):166-169.

[10]HOTAMISLIGIL G S.Inflammation,metaflammation and immunometabolic disorders[J].Nature,2017，542(7640):177-185.

[11]龐廣昌,陳慶森,胡志和,等.食品營養與免疫代謝關係研究進展[J].食品科學,2018,39(1):1-15.

[12]NETEA-MAIER R T,SMIT J W A,NETEA M G.Metabolic changes in tumor cells and tumor-associated macrophages:A mutual relationship[J].Cancer Lett,2018，413(1):102-109.

[13]吳朝真,韓 曉,王 悅.腫瘤微環境及其調節的免疫、血管及代謝營養[J].腫瘤代謝與營養電子雜誌,2016,3(4):220-223.

[14]霍宏宇,胡蘇瓊,孫 洋,等.腫瘤微環境及其能量代謝的重編程[J].生命科學,2017,29(1):70-76.

[15]CHANG C H,QIU J,O"SULLIVAN D,et al.Metabolic competition in the tumor microenvironment is a driver of cancer progression[J].Cell,2015，162(6):1229-1241.

[16]HANAHAN D,WEINBERG R A.Hallmarks of cancer:the next generation[J].Cell,2011，144(5):646-674.

[17]KOUIDHI S,BEN AYED F,BENAMMAR ELGAAIED A.Targeting Tumor Metabolism:A New Challenge to Improve Immunotherapy[J].Front Immunol,2018，9(2):353.

[18]TORISU H,ONO M,KIRYU H,et al.Macrophage infiltration corre-lates with tumor stage and angiogenesis in human malignant melanoma:possible involvement of TNF alpha and L-1alpha[J].Int J Cancer,2000，85(2):182-188.

[19]馬 銳,趙雨薇.真正的免疫治療時代到來了嗎?:展望抗PD-1/PD-L1單克隆抗體在NSCLC中的應用前景[J].醫學與哲學,2017,38(8B):4-7.

[20]李金玉,李金耀,張富春.中藥抗腫瘤免疫調節機制研究進展[J].時珍國醫國葯,2016,27(7):1705-1707.

[21]趙茜茜,田 甜,閆婉君,等.中藥干預腫瘤免疫微環境[J].現代腫瘤醫學,2016,24(2):306-309.

原文標題：整體觀視角下的腫瘤發病機制,發表於《醫學與哲學》2018年第39卷第5B期（總第581期），6-8,50頁。

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