中國學者發現原發性家族性腦鈣化症新致病基因

責編丨迦 漵

原發性家族性腦鈣化症（Primary familial brain calcification，PFBC）是一種家族遺傳性疾病，以雙側基底節、小腦或其他腦區病理性鈣化沉積為特徵，其臨床癥狀主要包括進行性運動障礙、神經精神癥狀、構音障礙和認知障礙等。自2012年華中科技大學劉靜宇教授發現首個PFBC致病基因SLC20A2以來【1】, 其他實驗室後續又發現PDGFRB、PDGFB、XPR1等致病基因【2-4】，然而，仍有50%以上的家族性患者的致病基因尚未明確。

6月14日，福建醫科大學附屬第一醫院神經內科陳萬金教授、王檸教授團隊與中國科學院神經科學研究所熊志奇研究員團隊合作，發現原發性家族性腦鈣化症（Primary Familial Brain Calcification，PFBC）新的致病基因MYORG。研究結果於6月14日在Neuron在線發表，題為Biallelic mutations in MYORG cause autosomal recessive primary familial brain calcification。

陳萬金教授團隊與山東大學齊魯醫院、福建醫科大學附屬漳州市醫院等多家醫療單位合作，近年來收集了數十個PFBC家系，通過全外顯子測序，在來自福建、山東、安徽、四川等地的6個隱性PFBC家系中，發現MYORG基因突變，且與疾病共分離。MYORG基因，又名KIAA1161或NET37，位於染色體9p133上，編碼含有714個氨基酸的蛋白，是糖基水解酶31家族的成員，其功能與相關信號通路有鮮有報道。

通過與中科院神經所熊志奇教授實驗室合作，使用原位雜交及免疫熒光發現，小鼠腦內的Myorg基因特異地表達在S100b陽性的星形膠質細胞中。隨後，在新構建的Myorg-GFP模型小鼠上也證實了這一點。進一步，在9月齡的Myorg基因敲除的小鼠腦內，通過多種免疫組化方法觀察到雙側對稱性腦鈣化結節的形成。通過掃描電鏡結合X射線能譜儀分析，發現鈣結節的主要成分為鈣、磷等，與臨床病人腦鈣化的元素組分高度相似，進一步證實MYORG是PFBC新的致病基因。

圖1 PFBC患者腦CT 影像

此前發現的PFBC四個基因皆為顯性遺傳，而該工作所發現的MYORG基因在PFBC中呈隱性遺傳，在所有的PFBC家系中，MYORG突變比例達11%，為本病第二常見致病基因。有趣的是，MYORG突變在隱性家系中所佔比例高達50%。在機制層面，之前研究認為腦鈣化主要由周細胞及血腦屏障破壞所致，而本研究首次表明膠質細胞也是腦鈣化發生的關鍵因素。

我國擁有豐富的遺傳病臨床資源，臨床與基礎的密切合作有助於高效地取得原創性成果。正是基於這一理念，福建醫大的陳萬金、王檸和吳志英教授（現任職浙江大學附屬第二醫院）早在2011年就與神經所熊志奇研究員合作，鑒定了發作性運動誘發性運動障礙（PKD）的首個致病基因PRRT2。隨後數年，熊志奇實驗室從分子、細胞、環路和行為層面，採用小鼠和食蟹猴模型進行了系統性的研究，初步架構了PKD發生的分子和環路機制。此次發現PFBC新基因是基礎與臨床合作的另一個成功典範。

據悉，福建醫科大學附屬漳州市醫院陳雪嬌博士以及山東大學齊魯醫院神經內科趙玉瑛博士提供了部分病例，上海科技大學生命科學與技術學院范高峰團隊、美國北岸大學健康學院徐劍鋒團隊提供了技術支持，多團隊的密切合作也極大促進了研究的進展。

圖2 攜帶MYORG基因突變的6個家系圖（A）及突變位點示意圖（B）

本研究由福建醫大附一院神經內科姚香平醫師、中科院神經所程學文副研究員和福建醫大博士生王沖、趙淼為共同第一作者，陳萬金、熊志奇和王檸為共同通訊作者。

參考文獻

1. Wang C, Li Y, Shi L，et，al. Mutations in SLC20A2 link familial idiopathic basal ganglia calcification with phosphate homeostasis. Nat Genet 2012;44(3):254-6.

2. Nicolas G, Pottier C, Maltete D, et, al. Mutation of the PDGFRB gene as a cause of idiopathic basal ganglia calcification. Neurology 2013;80(2):181-7.

3. Keller A, Westenberger A, Sobrido MJ, et, al. Mutations in the gene encoding PDGF-B cause brain calcifications in humans and mice. Nat Genet 2013;45(9):1077-82.

4. Legati A, Giovannini D, Nicolas G, et, al. Mutations in XPR1 cause primary familial brain calcification associated with altered phosphate export. Nat Genet 2015;47(6):579-81.

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