Nature子刊：50萬數據繪製史上最全房顫基因譜！

新聞 06-16

乾貨 | 靠譜 | 實用

作者：Ruthy,Zoe

導讀

心房纖顫（AF）是最常見的心律失常之一，發病時心房呈無序激動和無效收縮的房性節律，發病率高，持續時間長，還可引起嚴重的併發症，導致病人殘疾或病死率增加。現今，AF的治療手段以病因治療為主呈百花齊放狀態，但針對其發病根源的研究進步緩慢。近期，《Nature Genetics》上發表了一項迄今為止最大的AF薈萃分析結果，通過全基因組分析揭示了幾十個新的遺傳風險因素，進一步擴大了AF的基因譜。

數據顯示，目前全球受AF影響的患者已超3300萬人。AF的病因多種多樣，但其自身具有複雜的遺傳性，因此，AF基因層面的相關研究對從根源上了解AF風險變異至關重要。在題為《Multi-ethnic genome-wide association study for atrial fibrillation》的文章中，研究人員進行了一項AF全基因組關聯研究（GWAS），這是目前最大的AF薈萃分析。

他們收集了50多萬人的心臟健康數據，其中包含65,446名AF病人，AF樣本由84.2％的歐洲人，12.5％的日本人，2％的非裔美國人和1.3％的巴西人和西班牙裔人口組成。

研究人員通過聯合血統薈萃分析，確定了97個與AF顯著相關的基因座，包括67個在組合血統分析中發現的新基因座，還在歐洲特異性分析中發現3個特異性新基因座。同時他們通過轉錄組分析，確定了57個AF相關基因，其中42個與GWAS基因座重疊。這些結果加深了研究人員對AF基礎生物學途徑的理解，並可能有助於AF的治療手段的發展。

曼哈頓的聯合血統薈萃分析結果

在97個AF顯著相關的基因座中，研究人員發現SCN5A和KCNH2這兩個AF基因座中含有抗心律失常藥物的主要靶標基因。SCN5A可編碼心臟中的鈉通道，是鈉通道阻滯劑如氟卡尼和普羅帕酮的靶標，而KCNH2可編碼鉀通道複合物的α亞基，是鉀通道抑製藥物如胺碘酮，索他洛爾和多非利特的靶標。

轉錄組分析結果

其次，研究人員發現轉錄調控是控制AF發病的關鍵因素。TBX3和TBX5編碼的轉錄因子可以調節心臟傳導系統的發育，而NKX2-5編碼的轉錄因子是心臟發育的早期信號，並與先天性心臟病和心率有關。此外，由PITX2編碼的轉錄因子的功能降低與成人AF、左心房動作電位的縮短和鈉通道阻滯劑治療的調節有關。這就說明由TBX5和PITX2編碼的轉錄調控網路對心房發育至關重要。

AF風險變異與危險因素的跨性別關聯

在此基礎上，研究人員進行了進一步的轉錄組分析，結果顯示當AF發生時，相關基因PRRX1的表達降低，而TBX5和KCNJ5的表達增加，這些發現支持了PRRX1，TBX5和KCNJ5在AF中的作用。同時，他們還發現許多新的基因座內含有心律失常綜合征的相關基因。

其中，CASQ2突變可導致兒茶酚胺能多形性室性心動過速，PKP2的致病變體可損害心肌細胞通訊和結構完整性，是心律失常性右心室心肌病的常見原因，而GJA5，KCNH2，SCN5A，KCNJ2，MYH7和NKX2-5已被證明與各種遺傳性心律失常、心肌病或心血管傳導系統疾病相關。

這項迄今為止最大的AF薈萃分析，將AF相關的基因座數量增加了三倍以上，擴大了AF相關基因譜，為進一步評估AF風險位點及相關基因功能奠定了基礎。同時，這項研究結果還拓寬了研究人員對AF所涉及的生物學途徑的理解，並可能有助於AF的治療方法的進一步發展。

參考文獻：

Multi-ethnic genome-wide association study for atrial fibrillation

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