NCI9012，在mCRPC中，以AR和DNA修復為靶標的研究結果

導讀

在雄性激素剝奪的早期，大部分患者的前列腺癌的癥狀會得到緩解，但是經過一段時間後，前列腺癌都會轉變為去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）。儘管阿比特龍聯合強的松（AAP）和恩雜魯胺會延長轉移去勢抵抗性前列腺（mCRPC）的生存周期，但是部分患者仍會重新產生對上述兩種藥物的抵抗性。這種事實表明，我們需要重新尋找新的療法。

有研究報道，AR和DNA修復通路中的酶互相調節。聚（ADP-核糖）聚合酶-1（PARP1）是DNA修復通路中一種重要的酶，其主要的功能是識別和修復單鏈DNA損傷。研究表明，PARP1與AR調節的前列腺癌（PCa）細胞的增殖相關。尤其是臨床實驗發現，在PCa使用PARP1抑製劑（如維利帕尼，奧拉帕尼）顯示對於AR功能的最大化，PARP1的活性是必須的。體內實驗表明，使用PARP1抑製劑維利帕尼同樣能實現去勢的效果。

超過50%的PCa患者具有ETS基因融合的現象，其中ERG與PARP1相互作用。ERG陽性的異種移植對PARP1具有優先敏感性。

基於以上的現象，Maha Hussain等教授提出兩個假設：在mCRPC患者中，以AR和PARP1為靶點的聯合治療比AAP具有更好的反應率（RR），並且該聯合治療在ETS融合陽性的腫瘤患者中更加有效。

實驗設計

患者入組：選擇睾酮

對於ETS狀態，利用免疫組化（IHC）和原位雜交（ISH）分別檢測ERG，ETV1的融合狀態，再將ETS融合陽性和陰性的患者分別按1：1的比例隨機分為arm A和arm B兩組。arm A治療用藥為阿比特龍和強的松，arm B在arm A治療用藥的基礎上增加維利帕尼，之後經過相同的基線評估、骨掃描、腹腔/骨盆的CT或MRI、胸部X-ray和CT，之後選取完成治療周期的患者的腫瘤組織進行測序分析，最後對獲得數據進行分析。

結果

患者入組

自2012年到2015年，共190例mCRPC患者，185例患者可以進行轉移性組織活檢（軟組織89例，骨96例）；159例（86%）患者有適當的組織；35%是ETS陽性；153例患者被隨機分為arm A（AAP；74例）或arm B（AAP+維利帕尼；79例）。

安全

總的來看，對於arm A和arm B的患者，高血糖症是唯一由治療引起的高分不良事件（AE）。在arm A中，20%（15例）的患者有3級治療相關的AEs，1例患者有4級高血糖症；在arm B中，24%（19例）的患者有3級治療相關的AEs，1例患有4級血小板減少症，1例患有5級由治療引起的心臟驟停。

療效

arm A和arm B的患者PSA RR沒有顯著不同（arm A，63.9%；arm B，72.4%）（table 2）；中位生存期也相似（arm A ，10.1m；arm B 11m）；進一步發現ETS融合狀態對預測PSA或PFS並沒有顯著意義（圖1）。

根據以上的結果，作者提出的兩個假設都沒有實現。根據以前的研究結果推斷，ETS融合狀態未能預測療效的原因之一可能是DNA修復缺陷（DRD）基因突變頻率高（大約25%的患者）；以AR和DNA修復為靶標的聯合治療療效沒有顯著高於AAP，原因可能是PARP1抑製劑和AR拮抗劑的作用都會歸到抑制DNA修復方面，聯合治療出現功能冗餘。

圖1（A）arm A/arm B PFS比較；

（B）arm A ETS陽性/陰性和arm B ETS 陽性/陰性 PFS比較

DRD和其他的預後生物標記物

完成治療周期後，有80例（arm A，33例；arm B，47例）患者可以選取組織測序和進行後續的評估。根據測序結果發現，DNA修復狀態可分為3類：野生型（WT；55例（68.75%））；雙等位基因突變DRD（20例（25%））；和單位基因突變DRD（5例（6.25%））。在DRD的患者中，BRCA1、BRCA2、ATM、FANC、PALB2、RAD51B或RAD51C基因會發生突變，其中BRCA2的突變頻率最高。尤其是，這些基因是同源重組（HR）通路中主要的基因，它們與非同源末端（NHEJ）結合通路協同修復DNA雙鏈損壞。其餘顯著的突變基因包括AR（41例）、TP53（33例）、PTEN（34例）和PIK3CA（39例）。突變也發生在於AR相關的基因和WNT通路的基因。（圖2）

圖2 在mCRPC患者中分子突變、DNA修復狀態和PFS的情況

相對於雙等位基因突變DRD患者，單等位基因突變DRD的患者可以被認為為無缺失，因此單等位基因突變DRD和WT可以歸為WT一類進行結果分析。

意外的，在DRD和最後的結果之間有顯著的相關性。經過治療後，相對於WT類型患者，DRD的患者有顯著的PSA RR（90% v 56.7%）（table 3）；中位PFS（14.5m v8.1m）（圖3和圖4）。

圖3 DRD患者與WT患者PFS的比較

圖4（A）arm A DRD患者與WT患者PFS的比較；

（B）arm B DRD患者與WT患者PFS的比較。

臨床和分子變數分析

探究性試驗發現，與較長中位PFS相關的其餘的生物標誌物包括3類。經驗證，整體效果較好的是正常PTEN（13.5個月v6.7個月（突變類型）），正常TP53（13.5個月 v 7.7個月（突變類型））和沒活性的PIK3CA通路（13.8個月v 8.3個月（有活性的類型））。另外，經過試驗發現，PTEN的突變或缺失與DRD似乎具有互斥性（圖2）。

綜合以上研究結果，本研究首次提出：經AAP治療後，與WT類型mCRPC相比，DRD型患者具有更高的PSA RR和PFS。DNA修復突變是如何與AR靶向療法的較好的結果相關的呢？最近研究表明，去勢或抗雄激素治療減少DNA修復相關酶的表達，因此增加了DNA損傷，降低了細胞生存時間；尤其是AR信號抑製劑能抑制與雙鏈DNA損傷修復的NHEJ通路主要的基因表達。NHEJ破壞和HR缺失導致了雙鏈DNA損傷修復的兩條主要通路的破壞，這也解釋了HR缺陷的患者用AAP治療效果更好。進一步說，許多DNA損傷反應的酶（包括BRCA1和BRCA2）直接調節AR活性。與WT類患者相比，DRD患者，缺乏BRCA1和BRCA2的協作效應，AR轉錄活性會受到影響。進一步的測序研究發現，DRD患者很少出現PTEN改變的情況，WT型患者都患有PTEN失活或改變的情況。PTEN失活與更有侵襲性的前列腺癌相關，並且臨床模型顯示PTEN失活/PIK3CA通路活性可以調節AR轉錄活性，導致激素療法抗性。有研究表明，PTEN缺失與AAP治療的mCRPC患者具有較短的OS相關。

小結

儘管AAP聯合維利帕尼使用並沒有顯著反應，ETS融合狀態也沒有預測響應，但是探索性試驗發現了一個意外的結果：DRD與改善AAP治療預後相關。同時，DRD一般與正常的PTEN狀態相關。正常的PTEN、TP53和無活性的PIK3CA信號與改善最終結果顯著相關。這些結果突出了mCRPC的複雜性、整體環境的重要性及多信息的設計臨床試驗的需求。

參考文獻

Hussain M, Daignault-Newton S, Twardowski P W, et al. Targeting Androgen Receptor and DNA Repair in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: Results From NCI 9012[J]. Journal of Clinical Oncology, 2017: JCO. 2017.75. 7310.

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