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「繞開」澱粉樣蛋白,科學家們正在尋找老年痴呆新病因

「繞開」澱粉樣蛋白,科學家們正在尋找老年痴呆新病因

圖片來源:Pixabay

20多年來,許多關於阿爾茲海默症的研究一直堅信「澱粉樣蛋白假說」。這一理論關注的是AD疾病最顯著的特徵之一:患者大腦中存在不同尋常的斑塊,主要由β-澱粉樣蛋白(Aβ)過度累積而成。所以,許多學科學家認為,清除澱粉樣蛋白或者抑制其聚集有助於防止老年痴呆。

但是,近年來一系列以Aβ為靶標的臨床試驗的失敗讓這一假說備受質疑。一些研究學者正在尋找更深層的機制,以期解析阿爾茲海默症的病因。

來自紐約州立大學布法羅分校的生物學家Shermali Gunawardena就是其中之一。她帶領的課題組的主攻方向是神經元的軸突運輸(axonal transport),一種類似於高速公路的複雜系統,負責在神經元之間運輸重要的蛋白質和其他物質。

因為一旦運輸系統出故障,就容易導致「交通堵塞」,所以一些科學家推測,這種堵塞可能出現在阿爾茲海默症相關的神經病斑之前。

為了驗證這一猜想,Shermali Gunawardena帶領團隊以果蠅幼蟲為模型,研究了另一種與阿爾茲海默症相關聯的蛋白質——presenilin,相關研究成果發表在《Human Molecular Genetics》期刊。

「我們正在解析細胞死亡之前(大腦病斑形成之前)的細節。」 Shermali Gunawardena表示,「很多阿爾茲海默症在研藥物都是針對β-澱粉樣蛋白,但是我們或許更應該關注疾病早期(病斑形成之前)的變化。」

Presenilin

自2013年起,Shermali Gunawardena團隊就先後發表了關於presenilin和axonal transport的文章。

她們先是發現,presenilin負責調控神經元軸突運輸的「流量」,影響分子馬達在神經元之間的傳播速度。隨後,她們證實,presenilin與一種關鍵酶GSK-3β一起調控軸突運輸,包括運輸動力以及「貨物」的選擇。

現在,在最新的研究中,她們進一步揭示了presenilin與GSK-3β的互作細節,並且發現presenilin存在一個特殊的分子結構,是調控神經運輸的必要條件。

「繞開」澱粉樣蛋白,科學家們正在尋找老年痴呆新病因

Shermali Gunawardena(圖片來源:Douglas Levere/University at Buffalo)

新的治療途徑?

以往的研究表明,Presenilin在老年痴呆症中扮演著重要的角色:有助於β-澱粉樣蛋白的生成,一旦後者累積過量,則容易在大腦中形成病斑。但是,Shermali Gunawardena團隊的研究證明了,presenilin可能存在積極的作用——管制神經之間的交通,防止堵塞。

這或許可以解釋為什麼基因突變導致presenilin失活與老年痴呆症有關,從而有望為治療阿爾茲海默症提供新的思路。

「過去,我們認為presenilin與澱粉樣蛋白表達有關。現在,我們知道它的新功能,未來它或許可以成為防治阿爾茲海默症的有效靶標。」 Shermali Gunawardena總結道。

責編:悠然

參考資料:

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