安全性提高！Cellectis開發出新一代CAR-T技術CubiCAR

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Cellectis是一家臨床階段的法國生物技術公司，專註於開發基於基因編輯的同種異體CAR-T細胞療法，即所謂的通用型CAR-T療法（UCART）。近日，該公司在最新出版的《Scientific Reports》期刊上公布了一項研究，描述了一種新的CAR-T技術——CubiCAR，這是一種集成化（all-in-one）的CAR結構體系，具有一個嵌入式的多功能標籤，可用於CAR-T細胞的純化、檢測和清除。目前，Cellectis正在與美國合作夥伴Allogene Therapeutics合作開發這種新一代CAR-T技術。

這種增加的多功能特性有望簡化CAR-T細胞的製造，同時在臨床試驗中可對體內的CAR-T細胞進行追蹤和有效清除，提高CAR-T細胞療法的安全性。具體而言，在體內，如果這些CAR-T細胞對非癌組織產生毒性，可以利用一種美國FDA已批准的抗體藥物——羅氏的美羅華（rituximab，利妥昔單抗）殺死這些CAR-T細胞。

Cellectis公司創新團隊負責人Julien Valton表示，這種技術的強大和新穎之處在於將多個功能整合在一個獨特的CAR分子中。為了確定最佳的CAR結構，我們選擇了15種不同的CAR構造，並評估了它們耗竭T細胞和促進腫瘤根除的能力。CubiCAR體系結構代表著在開發CAR-T療法用於治療多種不同類型癌症方面的一個重要進步。CubiCAR作為一個集成化緊湊化安全保障，不僅能夠快速高效地耗竭CAR-T細胞，也能與多種scFvs兼容，這賦予了它獨特的潛力，使未來CAR-T療法的應用更加安全。

CubiCAR體系結構的體外篩選、鑒定和表徵

當然，自殺式開關的概念並不新鮮。CAR-T是一種活體藥物，理論上可在患者體內停留數年。鑒於CAR-T已知的安全性問題，如細胞因子釋放綜合征和神經毒性，因此需要一種緊急開關來關閉這些細胞的活性。

目前，也有其他一些公司在開發自殺開關技術，例如Poseida Therapeutics正在開發一種基於小分子的自殺開關，而Bellicum Pharma正在利用CAR-T內的兩種工程化蛋白以及一種小分子來啟動CAR-T細胞的自殺。

Poseida首席執行官Eric Ostertag在接受C&EN採訪時表示，CubiCAR的開關是抗體藥物，可能需要數天才能發揮作用，而小分子自殺開關則起效更快。但Julien Valton反駁稱，目前還沒有辦法來測試它，除非進入人體臨床，但已開展的體外測試顯示，採用臨床劑量的美羅華能夠在大約15分鐘內耗竭絕大多數CAR-T細胞，這一動力學數據與文獻記載的ICaspase9和RQR8自殺開關數據相當。

Cellectis是首個開發並測試通用型CAR-T療法的生物技術公司。今年早些時候，該公司募集了1.64億美元資金，繼續推動其CAR-T療法的臨床開發。此前公布的數據顯示，該公司的通用型CAR-T療法治療癌症的緩解率達到了83%。就在最近，Cellectis宣布UCART22獲美國FDA批准進入臨床，這也是該公司繼UCART19和UCART123之後第3個獲准在美國開展臨床試驗的通用型CAR-T細胞療法。

行業人士認為，儘管Cellectis公司的通用型CAR-T治療癌症獲得了令人印象深刻的高達83%的緩解率，但在成為一種廣泛使用的治療方案之前，這項技術還有很長的路要走。若要充分發揮其潛力，有幾個棘手的問題需要解決，包括毒性和定價問題以及開發這項技術靶向更廣泛的癌症靶標，例如實體瘤。（新浪醫藥編譯/newborn）

文章參考來源：French Biotech Develops a New Generation of Safer CAR-T Cells

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