被HIV感染卻不會發病？他們是天生就能壓制病毒的罕見「精英」

不到 1% 的 HIV 病毒攜帶者不做抗病毒治療，卻自帶控制病毒的「超能力」——他們被稱為「 HIV 精英控制者」。

研究者一直試圖從這些病毒精英控制者身上尋找他們能夠自行抗病毒的原因，終於發現了他們讓 HIV 「沉睡」十幾年甚至數十年的各種秘密武器：阻礙病毒複製、產生病毒中和抗體、辨識病毒抗原、殺傷被病毒感染的細胞……剖析「 HIV 精英控制者」控制病毒的機制，或許能為研發抗 HIV 的藥物或疫苗提供新的希望。

撰文 迦陵頻伽

編輯 菡萏

來源 科研圈（ID：keyanquan）

希臘神話中的「木馬屠城記」想必是個人盡皆知的故事：斯巴達國王衝冠一怒為紅顏，召集了希臘聯軍欲踏平特洛伊城奪回被擄走的海倫。最後，難攻不落的特洛伊城竟然被一個肚子里藏有許多持刀士兵的萌萌噠木馬一舉攻破。

注意！特洛伊「紙驢」來了！裡面裝的並不是糖……，是木馬「病毒」！！！來源：http://www.neatorama.com/2008/11/11/bizarro-piata-trojan-horse/

絕望的代名詞：HIV

人類免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus, HIV）就是一個「木馬式」病毒，它們不感染流感病毒喜愛的呼吸道，不感染皰疹病毒喜歡的神經組織，而是對專門保護人體免受病原體入侵的「軍隊」——免疫細胞下手。HIV 不但讓免疫防線逐步瓦解，最終還會為自己搭建一座病毒複製的工廠。沒有免疫系統的保護，人體就無法抵抗環境中病原體的入侵，成了砧板上的一塊肉，任由各種寄生蟲、細菌、病毒瓜分。

人體的免疫系統一旦崩潰，就失去抵禦外界各種病原體的能力……（說不害怕都是假的……）來源：https://www.medisensehealth.com/view-more/World-AIDS-Day-Dangerous-skin-conditions-and-rashes-associated-with-HIV-AIDS/1512106448

HIV 主要感染的是 CD4+（陽性）T 細胞，它號稱適應性免疫反應的中樞指揮官（ HIV 也感染一部分單核細胞和巨噬細胞）。為什麼 CD4+T 細胞如此重要呢？它又被稱為輔助型 T 細胞，顧名思義就是幫助其他免疫細胞執行功能的 T 細胞。這類細胞根據功能被分成許多亞型，可以分泌不同的細胞因子，行使不同的輔助功能。它們既可以活化 B 細胞產生有效的抗體來中和侵入人體的病原體；又可以活化嗜酸性粒細胞啟動抗寄生蟲功能；還能活化 CD8+T 細胞啟動細胞殺傷功能，消滅所有「不正常」的細胞（比如被病毒感染的細胞或腫瘤細胞等）。

沒錯！CD4+T 細胞就是這麼能幹！就是這麼多功能！就是這麼重要！抗腫瘤、抗病毒、抗寄生蟲、抗黴菌、抗細菌的免疫反應都需要 CD4+T 細胞來調控。一旦中樞指揮官不存在了，免疫系統的各部份反應就崩解了！來源：http://www.hivct.org/news/bencandy-g-acbc-a.html

因此，HIV 感染了 CD4+T 細胞後，會利用這群細胞大量複製病毒，造成機體的 CD4+T 細胞含量特別低甚至缺失，並且失去了抵禦尋常病原體的能力——患者由此最終進入「艾滋病期」，表現出免疫功能低下、相關免疫細胞數量異常，還會引起卡波濟肉瘤、非何杰金淋巴瘤、腦部弓形體病、卡氏肺囊蟲肺炎等可怕的多發性腫瘤或病原體感染。

雞尾酒療法的誕生

這樣來看，治療艾滋病的方法其實很明確：使用疫苗或者用外來藥物阻止細胞複製更多的病毒。但是別忘了，HIV 是單鏈 RNA 逆轉錄病毒，和雙鏈 DNA 病毒（如人類皰疹病毒）相比，它的突變率可能比後者高出數千甚至數萬倍。如果只使用一種抗逆轉錄病毒的藥物，只要 HIV 病毒中藥物瞄準的靶點突變了，藥物馬上就會失效，因此目前還沒辦法研製出有效的預防性疫苗。

然而轉機總會出現：1995 年，美籍華裔的何大一博士（David Ho）發明了著名的「雞尾酒療法」（Cocktail Therapy）。這一療法就像成分多樣的雞尾酒，組合了針對不同靶點的多種抗病毒藥物（主要為逆轉錄酶抑製劑和蛋白酶抑製劑），避免病毒對單一藥物迅速產生抗藥性而影響療效。雞尾酒療法有效抑制了 HIV 的複製，使人體的免疫功能獲得提升，並降低了艾滋病患者的死亡率 。根據 1998 年新英格蘭醫學雜誌報道，在使用了雞尾酒療法後，艾滋病死亡率從 1995 年的 29.4 人/百人降低至 1997 年的 8.8 人/百人。

何大一博士成為了 1996 年時代雜誌的年度封面人物。他當年發明的艾滋病雞尾酒療法讓艾滋病患者看到了希望。

但是，雞尾酒抗病毒療法仍然是個「治標不治本」的緩兵之計。它只能控制住病毒卻無法根治艾滋病，患者必須終身服藥。治療費用雖然已經有所降低，但對大多數發展中國家來說依然高昂。那麼，還有什麼方法可以治療艾滋病呢？

大自然可能早就給出了它的提示。

HIV 精英控制者

自從艾滋病被發現以來，世界各地就不斷冒出這樣的零星病例：患者 HIV 病毒檢測呈陽性，從未接受過任何抗病毒治療，但是 TA 的血液中病毒含量低、CD4+T 細胞能夠維持在一定水平，十幾年甚至幾十年不發病。這些人被稱為「HIV 精英控制者」（HIV Elite Controllers），HIV 就像在他們的細胞內「睡著」了，而且很可能不打算再醒過來。這些 HIV 陽性的患者究竟擁有怎樣的「超能力」，能讓 HIV 陷入「沉睡」呢？

超能力1. HIV 基因複製「阻礙者」

2014 年，法國國家衛生研究院（Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, INSERM）的科學家報道了兩個 HIV 精英控制者的病例。科學家們發現這兩位患者體內的病毒基因組之所以「沉睡」而不活動，是因為它的遺傳密碼「被」突變了，原因可能和細胞內 APOBEC 這個酶的活性增加有關。APOBEC 是細胞內的抗病毒機制分子之一，主要促使外來的單鏈 RNA 突 變，使 RNA 病毒無法成功複製自己的基因組，但 HIV 的 Vif 蛋白可以和這類酶結合，使其無法作用。不過由於 APOBEC 的多態性，導致某些基因型的 APOBEC 不會被 Vif 「劫持」，讓 HIV 無法在被感染細胞中完成基因複製，因而無法完成量產病毒的目標。

超能力2. HIV 中和抗體「製造者」

除了能夠阻止 HIV 病毒基因組複製，還有些精英控制者能產生中和 HIV 病毒的抗體，發揮「掌控」 HIV 病毒的能力。2016 年，來自中國疾病預防控制中心、北京大學、南開大學和美國斯克利普斯研究所（The Scripps Research Institute, TSRI）的研究人員合作開展研究，發現在一名中國的 HIV 精英控制者體內存在一種能夠中和 HIV 的抗體蛋白 VRC01，它主要作用於 HIV 表面和 CD4 分子結合的 gp120 蛋白上，這個位點在不同病毒株之間相對保守，因此可以中和不同類型的 HIV 毒株。該研究以 HIV 陽性感染者的罕見有效抗體為基礎，提出了採用「反向工程」方法設計通用的 HIV 治療型疫苗的方法（與人為設計抗原、誘導人體產生保護性抗體的「正向」疫苗設計策略相反，「反向工程」指的是直接找到抗體來抵抗疾病）。

2017 年，美國洛克菲勒大學的科研團隊使用從 HIV 精英控制者體內發現的兩個 HIV 中和抗體（3BNC117/ 10-1074）製備而成的「雙價合成抗體（Bispecific Anti-HIV-1 Antibodies）」，治療感染了嵌合猴人免疫缺陷病毒（Simian/Human Immunodeficiency Virus, SHIV ）的猴子。他們發現，這些抗體能抑制病毒，使病毒水平達到或低於不可檢測級別，並且抗體功效能維持六個月。

「合二為一」的雙價合成抗體能和HIV的不同糖蛋白位點特異性結合，啟動體液免疫反應，中和HIV病毒。來源：David C. 「MontefioriBispecific Antibodies Against HIV」Cell, Volume 165, Issue 7, 16 June 2016, Pages 1563-1564

超能力3. HIV 攜帶細胞「識別者」

以上都是 HIV 精英控制者體液免疫的保護作用。那麼，HIV 的感染目標之一的 CD4+T 細胞本身也能幫助這些患者控制 HIV 的複製嗎？

2016 年，法國巴斯德研究所及國家衛生研究院的科學家們通過 HIV 精英控制者與其他 HIV 陽性患者的對比研究，發現前者體內有一群特殊的 CD4+T 細胞：它們能辨識 HIV 特異性表達的 Gag293 多肽，並且還會表達一種能與 Gag293 結合的蛋白質受體——二者結合後產生的信號能使細胞分泌多種抗病毒的細胞因子，抵禦 HIV。未來或許能夠使用 CAR-T 技術，將這種只有 HIV 精英控制者的 T 細胞才會表達的受體基因轉入其他 T 細胞，從而控制 HIV 與艾滋病。

目前治療腫瘤的「網紅」療法：CAR-T，也可能應用在艾滋病的免疫治療中。來源：https://www.oncologynurseadvisor.com/leukemia/reprogramming-immune-system-to-target-cancer/article/461164/

超能力4. HIV 感染細胞「殺傷者」

HIV 的目標是 CD4+T 細胞，CD4+T 細胞又是適應性免疫反應的中樞指揮官，但自然會在複雜的免疫系統網路中只設計唯一的中心嗎？其他的免疫細胞難道就只能坐以待斃了嗎？當然不是！

新一期的 Science Immunology 期刊中，美國賓州大學的研究者發現一部分 HIV 精英控制者免疫系統中，負責「清除異己」的殺傷性 CD8+T 細胞不像大多數人的那樣會在外周血巡邏，而是會遷移至淋巴組織並在那裡待命。這群特殊的 CD8+T 細胞的表型、轉錄及表觀遺傳學特徵都和一般駐守在淋巴結里的記憶 T 細胞（Resident Memory T cells, TRM）類似，能夠快速反應，有效控制 HIV 的複製。因為被 HIV 感染的細胞僅有 10% 的時間在外周血循環，因此這項研究提示了能有效控制 HIV 的「位置」不在外周血，而是在組織中，要消滅這些被病毒感染的細胞就要找到它們的「巢穴」，一網打盡！

「人無完人」

那麼，這些 HIV 精英控制者真的是幸運兒嗎？未必！他們較其他 HIV 陽性患者有更高的幾率因 HIV 無關的疾病住院治療。他們通常有嚴重的免疫或炎症反應，並且高發淋巴纖維化或心血管疾病等。另外，目前也沒有醫學研究證明他們血液中的病毒含量低就不會傳播 HIV 病毒。

因此，了解 HIV 精英控制者對抗（或者說「控制」）HIV 病毒的免疫機制真的能給我們治療艾滋病的有效提示嗎？目前，已有幾項從 HIV 精英控制者體內發現的中和抗體或 T 細胞受體申請進行臨床人體試驗，結果值得我們拭目以待。

雞尾酒療法是全方位抑制病毒基因組複製和病毒顆粒包裝，而利用 HIV 精英控制者開發的免疫療法，是試圖「升級」人體天然的抗病毒反應，利用「升級版」的自衛武器控制病毒基因組複製。但這些治療方式還是沒辦法阻止 HIV 將病毒基因組鑲嵌入宿主細胞的基因組，因此 HIV 病毒攜帶者還是有可能會發展成艾滋病。

2016 年，有科學家嘗試使用目前當紅的 CRISPR 魔剪直接特異性「Delete」 HIV 病毒基因組，阻止它鑲嵌至人的基因組內。目前，加拿大蒙特利爾麥吉爾大學的科學家已在體外培養的 T 細胞中成功阻止了 HIV 感染和病毒基因組鑲嵌。這聽起來是一個「釜底抽薪」的完美方法，對不對？

但，這世上從來就沒有完美的事，CRISPR 療法的問題是必須改造人體內相當一部分的 T 細胞基因組才能達到效果，而且也有其他研究團隊發現 HIV 能在短時間內讓 CRISPR 靶向的特異性序列發生突變，使得 CRISPR-Cas9 系統失去「導航」，無法摧毀 HIV 病毒基因組。

利用 CRISPR 基因編輯技術能否「治癒」艾滋病呢？

但就像何大一博士的「雞尾酒療法」一樣，說不定合併不同的治療方案能提高治療效能，幫助更多 HIV 攜帶者控制病毒複製，最終讓他們像那些數量稀少的精英控制者們一樣，與體內的 HIV 「和平相處」。

參考資料與文獻：

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《環球科學》6月刊現已正式上市

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