想當「聽風者」？得由耳蝸毛細胞說了算

電影《聽風者》中，男主角擁有超凡的聽覺能力；一些古老民族中的「探子」也有著比常人更敏銳的聽覺。人們常常把這些非凡能力稱為天賦。這些天賦從何而來？是命中注定還是後天習得？近日獲得卡弗里神經科學獎的三名科學家的研究，或許能從生物學本質上進行解釋。

耳蝸里的「毛細胞」是獲獎研究的「焦點」。

三位獲獎者美國洛克菲勒大學的赫茲佩思（Hudspeth）、美國威斯康辛大學麥迪遜分校的費蒂普萊斯（Fettiplace）和法國法蘭西學院巴斯德研究所的佩蒂特（Petit），從結構、機理甚至分子基礎上一定程度解答了為什麼人只能聽見特定頻率的聲波，聲音信號又是如何轉化為大腦可破譯的電信號的，以及哪些細胞決定了非凡的聽力，又是哪些基因造成了先天性失聰的出現。

微米裝置模仿耳蝸里的神奇機理

毛細胞名字的由來，是因為在電子顯微鏡下可以看到它的「毛狀突起簇」。是不是想到了耳朵里的絨毛？但毛細胞的「毛」並不是它們！三位科學家的研究都是基於微觀世界，包括細胞、細胞內的離子通道、膜上的蛋白，甚至編碼蛋白的基因。

走入耳蝸里的微觀世界，用電子顯微鏡放大上千倍，可以看到不同毛細胞上的靜纖毛長短不一，雖不是「豎琴」般次第整齊排列，卻也和「豎琴」有著相似的發音原理。「靜纖毛的長短不一使得能夠引發它們共振的頻率不同。這就解釋了，為什麼人的聽覺只對16—20000赫茲的聲波有反應。」中國科學院深圳先進技術研究院研究員路中華解釋，能夠與纖毛的形變產生共振聲波才會引發後續的細胞活動，進而產生腦電信號。而無法共振的頻率將無法被轉換為大腦可以識別的信號。

毛細胞所處的環境可以假想為一個「類三明治」結構，它的下方是聽覺神經元豐富的基底膜，上方另一層蓋膜，毛細胞「頭頂」數量為20到300根的靜纖毛束，就是被上方果膠狀的蓋膜「凝」住的。

科學家們猜測，這就是聲波攜載的機械力轉變為電信號的「機關」所在。為了證明這一點，赫茲佩思用單個毛細胞為「零部件」構造了一個微米級別的「機電轉換裝置」。

機械端，他製造了極細的玻璃纖維（直徑0.5—0.8微米），用來推動靜纖毛；電信號端，他用微電極測量單個毛細胞上的電位變化。這個裝置首次證明，一個極小的機械位移，能觸發毛細胞膜上電位變化。

這個微米裝置將「聲電轉換」定位到了細胞層面，但還沒有揭示轉換的核心——機械力究竟是怎麼觸發離子轉移的。

「在細胞中，一些外來信號，會激活『鑲嵌』在細胞膜中的蛋白，進而引發細胞內外帶電離子的運動，這個物理過程，伴隨著電信號的產生。」路中華解釋。

因此，找到毛細胞中的核心蛋白元件，是下一步的研究任務。

赫茲佩思反覆觀察電子顯微鏡中拍攝的圖像，當看到短桿狀結構的連接絲時，他突發靈感，產生了一個科學假想，他認為，這些蛋白構成的連接絲會由於靜纖毛的運動直接被物理力牽拉，進而打開或關閉自身的離子通道。他後續的研究一直在不斷為完善證明這一模型尋找證據，雖然已經有了很多進展，但目前仍為假說，還沒有直接證據表明纖毛間的連接絲是那棵最關鍵的「消息樹」。

位置分布圖揭示毛細胞「各有千秋」

如果說赫茲佩思的研究是毛細胞整體性的機制範疇，那麼費蒂普萊斯的研究則在機制中加入了位置的維度。也就是說處於不同位置的毛細胞，表現和機制並不相同。

費蒂普萊斯為毛細胞繪製了頻率響應位置分布圖。他製造不同頻率的聲音，並探測不同位置的毛細胞的電性變化，按照頻率記錄了毛細胞的聲音靈敏度。他發現，單個毛細胞都在窄的頻率範圍內產生聲頻共振。他繪製的頻率響應分布圖顯示，位於窄硬的耳蝸基部的毛細胞對高頻聲音作出響應，位於寬鬆膜頂點處的毛細胞對低頻聲音作出響應。

此外，費蒂普萊斯還證明了，這種不同是基於毛細胞離子通道開啟和關閉次數及速度。他發現，耳蝸兩端毛細胞的離子通道的組成和毛束的高度都不同。而離子通道中的核心蛋白是什麼或者有哪些，目前仍無定論。

聽覺是人類五種基礎感知覺的一種，那在聽覺以外的其他感知覺系統中，外界的信號是由什麼蛋白來探測的呢？路中華表示，「嗅覺的分子機制已經明晰，一開始科學家就假定負責檢測氣味分子的核心蛋白質是一個系列的蛋白質，因為我們能聞到各種不同的味道，這意味著各種化學分子都可以激活嗅上皮細胞的活動，勢必對應著多種多樣的受體蛋白。」

路中華解釋，在感官（視、嗅、味、聽、觸）接受外界信號向大腦傳遞的過程中，基本路徑是一致的，即形式不同的配體（光、化學分子、力）作用於器官中與大腦神經相連接的細胞內蛋白（受體），激活受體，使得細胞中的離子通道開放，帶電離子出入細胞，使得細胞激活並發放電脈衝。

外來的刺激，例如色香味俱全的美食，猶如推倒多米諾骨牌的第一張，將引發後續的一系列連鎖反應，但在具體的支路上，會由於味道或頻率的不同，開啟不同的離子通道。而通路上的各個元器件正是科學家們探求的、可以治療一些疑難雜症的「鑰匙」。

「落地」基因，有待進一步探索

從事嗅覺相關神經科學研究的路中華總結道，五官的生命科學研究都需要完成3類問題的解答，即結構基礎、物理機制、分子機制。

在進行了一系列「拆解」式的探索之後，最終的本質將會落腳在基因上，即哪些基因與感官的正常運行相關。

「老鼠有1200個嗅覺相關的基因，大象有2000個，人類有400個。」路中華說，在探尋嗅覺相關基因時，科學家借鑒了已經明確的視覺中的關鍵基因序列，認為核心蛋白均為一類蛋白，因此基因序列應該在進化中高度保守。「有研究團隊依據已知的相關序列設計了引物，利用PCR（聚合酶鏈式反應）技術在嗅上皮細胞中擴增到一系列的相似基因，後經過驗證，這些基因正是要尋找的嗅覺相關的核心序列，並因此獲得了諾貝爾獎。」

可見，找到了高度保守的共性關鍵序列這個線索，將大大縮短核心基因的探尋之路。然而，在聽覺的遺傳密碼解密過程中，科學家們還沒有找到「捷徑」。

沒有提綱挈領的線索，獲獎者佩蒂特的研究就是在浩如煙海的臨床病例中尋找。相關資料顯示，佩蒂特與敘利亞、黎巴嫩、阿爾及利亞等國的醫生合作廣泛。在那些國家，嚴重的耳聾在一些大家庭中較普遍，一個家族的基因圖譜給出了線索。

據介紹，通過遺傳學、分子生物學和生物化學分析，佩蒂特已經鑒定了20多種不同的基因，一旦這些基因有缺失或突變，就會通過影響毛細胞的發育和功能等途徑對聽力造成破壞。

「家族性先天耳聾很常見，這是基因突變造成的。」路中華解釋，「目前已經發現了與耳聾相關的100種基因，它們並不都與上面提到的核心蛋白有關，有與器官組織發育相關的，有與電信號的產生傳輸相關的，也有與聽覺神經環路相關的。」

「與腫瘤不同，神經系統的疾病很多還沒有明確的細胞或分子層面的定義，很難『聚焦』研究，這就好比要打開一扇門，還沒摸到門把手。」路中華認為，聽覺神經科學方面，能夠指導疾病治療的基礎科研仍需更深刻地研究。

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