我院科學家揭示核PTEN抗腫瘤新機制：調控RNA剪接影響高爾基體

近日，我院細胞分化和凋亡教育部重點實驗室在《Nature Communication》報告存在於細胞核內的PTEN蛋白通過與mRNA剪接體相互作用，調控前體mRNA（pre-mRNA）的可變剪接，進而干預高爾基體的伸展和分泌，發揮其腫瘤抑制作用。

PTEN是最重要的腫瘤抑制基因之一。廣為人知的是，它通過脂質磷酸酶功能抑制磷脂醯肌醇3-激酶的酶活。然而，新近研究表明，缺失磷酸酶活性的PTEN突變體仍然具有較強的腫瘤抑制功能，而定位於細胞核內的PTEN蛋白主要行使磷酸酶非依賴的功能，提示核PTEN蛋白在腫瘤抑制功能中的重要性。但是，目前關於核PTEN的抗腫瘤作用的分子機制尚知之甚少。陳國強課題組利用蛋白質相互作用組學技術，鑒定到136個與核PTEN相互作用的蛋白質。其中，38個屬於剪接體的組成成分。進一步的研究發現， PTEN與剪接體蛋白緊密結合併且調控剪接體組裝。在此基礎上，他們利用蛋白質晶元技術，發現並證實PTEN能夠和剪接體蛋白U2AF2直接相互作用，影響其被剪接體招募的過程。

真核生物的基因表達在RNA水平受到多個層面的精細調控。其中之一就是mRNA剪接，即移除前體mRNA中的內含子並拼接外顯子成為成熟mRNA。可變或選擇性剪接過程在不同組織和發育過程中都受到嚴密調控，其失調與包括腫瘤在內的許多疾病都密切相關。課題組藉助高通量測序方法和生物信息學手段，發現核PTEN可以從整體層面調控前體mRNA的可變剪接，並鑒定了一批受到PTEN調控的可變剪接事件。通過分析腫瘤樣本中這些可變剪接事件的發生頻率、與PTEN的相關性以及與病人生存期的關係，發現相當一部分PTEN調控的可變剪接事件與腫瘤的發生髮展密切相關。

課題組發現，高爾基體相關功能基因GOLGA2的可變剪接是核PTEN所調控的可變剪接事件之一。PTEN缺失使得其在新定義的外顯子2b處發生剪接跳躍，產生了更多不含有外顯子2b的變體。這一可變剪接事件的發生使得高爾基體變得更為伸展，分泌功能大幅增強，進而介導了PTEN缺失腫瘤的生長優勢。在此基礎上，利用PTEN缺失細胞依賴於較強分泌功能的這一特點，課題組發現分泌抑製劑BFA和GCA能夠選擇性地殺死PTEN缺失的腫瘤細胞。這項研究不僅揭示了細胞核內PTEN蛋白髮揮抑癌作用的全新機制，同時也為PTEN缺失腫瘤的靶向治療提供了新的思路。

該論文由細胞分化和凋亡教育部重點實驗室沈少明博士（同時為共同通訊作者）和上海生命科學研究院健康科學研究所冀顏博士為論文第一作者，陳國強教授為通訊作者。相關工作得到國家自然科學基金重點項目和創新研究群體、科技部重大研究計劃等的支持。

來源 | 細胞分化和凋亡教育部重點實驗室

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