史美祺教授：CheckMate 078——亞洲人群對IO治療的安全性與西方人群相似

導讀

2018年AACR年會於4月14日~4月18日在芝加哥盛大舉行。由吳一龍教授領銜的nivolumab中國非小細胞肺癌（NSCLC）註冊臨床研究CheckMate 078的結果在本次AACR年會上重磅發布，為免疫治療在亞洲人群中的應用提供了重要數據。醫脈通特意邀請了江蘇省腫瘤醫院史美祺教授撰稿，通過CheckMate 078研究探討東西方人群對IO治療的安全性。

史美祺 教授

主任醫師，教授

江蘇省腫瘤醫院/江蘇省腫瘤防治研究所腫瘤內科

中國抗癌協會肺癌專業委員會內科學組成員

中國抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專業委員會委員

中國醫療保健國際交流促進會胸部腫瘤分會成員

江蘇省抗癌協會肺癌專業委員會常務委員

江蘇省醫學會腫瘤學分會肺癌學組副組長

江蘇省醫學會腫瘤化療與生物治療分會肺癌學組成員

江蘇省抗癌協會鼻咽癌專業委員會委員

眾所周知，肺癌是全球癌症主要死因之一。在亞洲，尤其是中國肺癌的發病率也一直在上升，肺癌患者整體預後較差，死亡率居高不下。其中肺鱗癌和驅動基因陰性非鱗NSCLC化療已經達到瓶頸期，臨床亟待新的治療模式。

近年來，免疫檢查點抑製劑的應用，改變了晚期肺癌患者的治療模式，並顯著改善了預後。最新來源於歐美國家的臨床數據顯示，免疫檢查點抑製劑的應用可以使晚期NSCLC患者的3年生存率達到17%。目前免疫治療在亞洲人群中尚無大規模臨床試驗數據。而多項證據已經表明，亞洲肺癌患者和西方肺癌患者在流行病學、基因譜型、對化療或靶向藥物的響應、毒副作用和預後方面都存在差異。因此，有必要進一步開展臨床試驗來驗證免疫治療在亞洲人群中的療效和安全性。

CheckMate 078是一項以中國人群為主的多國、隨機III期研究，探索nivolumab對比多西他賽用於含鉑雙葯化療進展後的IIIb/IV期NSCLC患者的療效和安全性。患者2:1隨機分配接受每兩周靜脈注射nivolumab 3 mg/kg（n=338），或每三周靜脈注射多西他賽75 mg/m2(n=166)，治療直至疾病進展或發生不可耐受的毒性反應。分層因素包括PD-L1表達（

圖1.CheckMate 078研究的研究設計

該試驗共入組504例鱗癌和非鱗NSCLC患者（中國451例，俄羅斯45例，新加坡8例），60%為非鱗癌，PD-L1表達水平

在安全性方面，nivolumab組總的治療相關不良事件（TRAEs）的發生率低於多西他賽組（分別為64%和83%）； nivolumab組的3~4級TRAEs發生率同樣低於多西他賽組（分別為10%和47%）；因TRAEs導致的治療中斷在nivolumab和多西他賽組分別為4%和8%；而nivolumab組因3-4級TRAEs停止用藥的患者比例為3%，同樣低於多西他賽組（5%）。在第一次用藥和最後一次用藥後30天之間，nivolumab組發生1例治療相關性死亡，原因為間質性肺炎。多西他賽組發生3例，原因分別為休克、循環衰竭和呼吸衰竭。在末次給葯30天至100天之間，nivolumab組發生了3例治療相關性死亡，死亡原因分別為免疫相關性肺炎、治療相關性肌病與治療相關橫紋肌溶解症、治療相關性肺炎合併支氣管感染。

圖2.CheckMate 078研究的安全性數據

CheckMate 017/057研究中，nivolumab組3-4級不良反應發生率為7%和10.5%；CheckMate 017研究中，因毒性停葯率為3%。因此nivolumab總體3~4級不良反應發生率在7%~10.5%。今年2月份發表的CheckMate 017/057研究最新隨訪數據顯示，在2年至3年的最小隨訪中，報告了3個新的3級至4級治療相關的AEs（關節痛、關節積液、間質性肺疾病），與以前的報告一致，大多數與治療相關的選擇AEs發生在nivolumab治療的最初3個月內。在最常見的治療相關的AEs中，出現1級至2級疲勞、瘙癢和食慾下降的新病例各1例。繼初始分析之後，無新的治療相關死亡。最常見的治療相關選擇AEs是皮膚相關的不良事件。由此可見，在既往接受鉑類化療的晚期NSCLC患者中，nivolumab與多西他賽相比，亞洲人群對IO治療的安全性與西方人群相似。

CheckMate 078研究是一個標杆性的研究，是全球首個以中國人群為主在東亞人種中開展的免疫治療III期臨床研究，結果充分證實PD-1抑製劑在亞裔晚期NSCLC患者二線中的療效和安全性，同時第一次在二線治療中前瞻性地將PD-L1表達作為分層因素，減少了既往所有前瞻性III期臨床研究都將PD-L1表達作回顧性分析可能存在的偏倚可能。無論有效性還是安全性，CheckMate 078研究與CheckMate 017/057的結果均高度一致，相信nivolumab在中國上市後，中國患者將更多獲益。

目前二線CheckMate 078研究的結果振奮人心，宣告亞洲NSCLC即將邁入免疫治療新時代。下一步需要探索亞洲人群中免疫治療在一線治療、輔助治療、新輔助治療、聯合治療等中的應用，同時針對亞洲人群遺傳學差異，尋找更多有關優勢人群的線索。

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