期待！罕見遺傳疾病或將成為基因療法下一攻破領域！

新聞 06-21

乾貨 | 靠譜 | 實用

作者：Qiaoqiao

全世界估計有超過3.5億人患有罕見病，目前確定的有約7,000種罕見疾病，其中80％是由遺傳變異引起的，約有50%的罕見病在出生時或者兒童期即可發病，30%的罕見病患者會在5歲之前去世，病情常進展迅速，死亡率高。另一方面，除了通過孕前篩查、產前篩查、產前診斷排除的一部分疾病之外，其餘罕見病的診斷過程很漫長，平均需要5～8年時間才能確診，而且目前具有有效治療方法或藥物的罕見病種類不足5%。這無疑給患者及其家庭造成了極大的痛苦。

大皰性表皮鬆解（EB）*圖片來源於網路

杜氏肌營養不良症（DMD）*圖片來源於網路

脊髓性肌萎縮症（SMA）*圖片來源於網路

基因療法概念已經提出30年，即將外源基因通過基因轉移技術將其插入病人的適當的受體細胞中，使外源基因製造的產物治療某種疾病。從廣義說，基因治療還可包括從DNA水平採取的治療某些疾病的措施和新技術。流程大致為：生產帶有目的基因的病毒—從病人體內分離靶細胞—體外轉染—把病毒轉染的靶細胞回輸病人體內四步。

2017年被稱為抗癌治療新紀元，FDA批准了兩款癌症基因療法，一是諾華開發的癌症療法CAR-T療法Kymriah，是美國市場上「首款基因療法」，主要用來治療兒童和青年所患的白血病和骨癌；二是美國風箏製藥公司（Kite Pharma）的Yescarta 基因療法，首款獲批用於治療特定類型非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）的基因療法。

由於大部分的罕見遺傳疾病是有基因突變造成的，那麼自然而然的，基因療法的使用範圍除了癌症治療之外，完全可用於各種罕見遺傳疾病的治療上！近兩年，NEJM、Nature上多篇文章揭示基因療法打破疑難雜症治療難題，包括血友病、遺傳性視網膜病變、脊髓性肌萎縮症等。

2017年3月《新英格蘭醫學雜誌》上一篇論文稱，利用基因療法成功治癒了身患鐮狀細胞貧血的15歲男孩，而且該療法在其他7位患者身上也顯示出驚人療效。這是基因療法首次用於治癒遺傳性疾病。同年11月，《Nature》上重磅研究表明，科學家藉助於轉基因幹細胞，成功挽救一名患有罕見皮膚病——大皰性表皮鬆解（EB）的男孩，使其擁有全新的皮膚。同期，《NEJM》發表頭條文章又揭示一項里程碑式的臨床結果：AVXS-101基因療法成功延長了15名身患嚴重遺傳性疾病——1型脊髓性肌萎縮症（SMA1）患兒的生命。（脊髓性肌萎縮症是一類會導致肌肉無力、萎縮的罕見運動神經元性疾病，由運動神經元存活1號基因（SMN1）突變引發）。緊接著，另一項發表在國際雜誌Acta Neuropathologica上的研究報告中，稱一項新型基因療法成功治療名為卡納萬病（海綿狀腦白質營養不良症）的罕見致死性的遺傳性障礙疾病。

這預示著基因療法領域的一個里程碑，基因療法使用範圍完全可擴展至癌症治療之外！FDA對於罕見疾病與基因療法也極其關注，截至目前，已陸續批准了幾款罕見遺傳疾病的基因療法。

2017年11月，FDA提前批准了羅氏藥物Hemlibra，用於防止或減少成人和兒童A型血友病患者出血的頻率。（A型血友病又名抗血友病球蛋白缺乏症或第Ⅷ因子缺乏症，在遺傳性凝血病中占首位，是由於X染色體上的抗血友病球蛋白基因（FⅧ基因）突變引起）。

2017年12月，FDA批准美國火花基因療法公司的Luxturna基因療法，用於治療雙等位基因RPE65突變導致的遺傳性視網膜病變（IRD）的兒童和成人患者，是首款在美國獲批、靶向特定基因突變的「直接給葯型」基因療法。

2018年全球首個RNAi藥物獲得批准———由生物技術公司Alnylam開發的patisiran，通過干擾細胞內信息的傳遞以治療罕見的家族性澱粉樣多發性神經病變，該疾病是由TTR基因突變導致的一種可遺傳的退行性致命疾病，發病率和死亡率很高，全球約有5萬名患者，這些患者的平均壽命為2.5-15年。

6月份，FDA通過了Bioverativ公司的治療鐮狀細胞貧血（sickle cell disease）的候選基因編輯細胞療法（gene-edited cell therapy）BIVV003的新葯臨床研究（IND）申請。距離最終戰勝鐮狀細胞貧血症僅一步之遙。

近日，美國FDA也已允許Solid Biosciences繼續IGNITE DMD臨床試驗，評估基因療法SGT-001在杜氏肌營養不良症（DMD）中的治療效果。SGT-001是Solid Biosciences的領先在研新葯，能通過創新AAV9載體，將合成的抗肌萎縮蛋白基因遞送至患者體內，治療杜氏肌營養不良症的遺傳根源。它曾獲得美國FDA頒發的罕見兒童疾病認定（RPDD）、以及孤兒葯資格。

除此之外也還包括上文所說的SMA，作為導致嬰兒死亡的頭號遺傳病因，90%的病兒壽命不足2歲，即便能夠存活，也需要終身依賴呼吸機才能生存。而AVXS-101基因療法的突破無疑為這些患者帶來了福音，而且美國FDA已經授予AVXS-101孤兒葯資格和突破性療法認定，相信這款創新基因療法也有望在今年遞交上市申請。

剛剛過去的美國生物技術大會暨展覽會（BIO International Convention），美國FDA局長Scott Gottlieb博士也說道，對於罕見遺傳疾病，期望到2022年，FDA有望批准達40款基因療法。對於鐮狀紅細胞病這樣的遺傳疾病，10年內能看到治癒的希望。除此之外，還指出FDA計划出台一系列指導性文件，指明基因療法的監管方向與細則。另外，今年3月，我國國內首個全基因組測序臨床研究在滬啟動，將通過全基因組測序和數據解讀明確遺傳性疾病的發病機制，篩選鑒定疾病診斷的生物標記物和藥物靶點，為更精準的個性化治療方案提供理論基礎和研究數據，從而逐步構建中國兒童遺傳疾病檢測基因組資料庫。

這些消息都是振奮人心的，基因治療可能是迄今為止人類開發的最複雜的「藥物」，基因療法的革命已經出現，期待隨著基因療法的不斷發展，不遠的將來，人類會擺脫有缺陷的基因，免受遺傳疾病的折磨。

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