知名CAR-T公司發明「安全開關」，有望帶來治療革新

▎葯明康德/報道

法國生物製藥公司Cellectis近日在自然出版集團旗下刊物《Scientific Reports》上發表論文，報道了該公司開發的CubiCAR的詳情。CubiCAR是種新型嵌合抗原受體（CAR），攜帶了用於純化、檢測和消耗CAR-T細胞的多功能標籤。這些新增功能有望簡化CAR-T細胞的製造過程，提高在臨床環境中追蹤和消耗CAR-T細胞的有效性。

CAR-T療法是近年出現和迅速發展的癌症療法。CAR-T中的CAR是指工程化的嵌合抗原受體（Chimeric Antigen Receptor），由一個來自免疫球蛋白分子或T細胞受體的抗原結合結構域和介導細胞內信號傳導域融合，從而激活和增強T細胞的功能和持久性。CAR-T 治療首先要從患者體內分離T細胞，在體外將工程化的CAR傳送到T細胞中，產生抗原特異性的T細胞，讓其能識別和殺滅癌細胞，經由體外擴增後再次注入患者體內，以此達到消滅癌細胞的效果。理論上，CAR-T可以達到一勞永逸的治癒效果。而且，CAR-T療法能針對的不僅僅是癌症。與生理存在的抗原受體相比，CAR可被設計來識別蛋白質、碳水化合物糖脂以及HLA-肽複合物等等，所以在將來還有潛力治療以T細胞為基礎的其他疾病，比如自身免疫性疾病和艾滋病等等，應用前景極為廣闊。

雖然CAR-T療法前景廣闊，但卻受到其生產的複雜性和與細胞活性相關的不良事件的挑戰，比如細胞因子風暴（CRS）等。因此，開發能有效調控CAR-T的藥物或療法是該領域的一個研究重點。有許多公司在開發表達在細胞表面的CAR-T安全開關，相比之下，Cellectis的產品則是把安全開關納入CAR本身。

這次發表的論文中描述的CubiCAR是一種三功能CAR構建體，可使用FDA批准的抗體利妥昔單抗（Rituximab）實現CAR-T細胞檢測，純化和消耗。這種新穎構建體有望簡化CAR-T細胞的生產，改善對CAR-T細胞的追蹤，並且提高其安全性：以前通過抗體介導的安全開關常常需要數日才能起效，而Cellectis的體外實驗顯示，使用臨床劑量的利妥昔單抗後，只需15分鐘就能消耗絕大部分的CAR-T細胞。如能在人體實驗中獲得成功，那麼這種構建有望降低由CAR-T造成的不良事件影響。

▲CubiCAR構建體的組成（圖片來源：參考資料[1])

在本研究中，研究人員將CD20模擬表位（mimotopes）和CD34表位納入CAR-T細胞的CAR構建體中，CAR-T細胞針對的是腫瘤壞死因子（TNF）受體超家族成員17（TNFRSF17，CD269），亦稱B-細胞成熟抗原（BCMA），它在大部分多發性骨髓瘤（MM）患者的惡性漿細胞表面都表達，也出現在正常漿細胞上和特定的成熟B細胞上，但其他組織不會表達這種蛋白。CubiCAR採取這種構建，期望CD20模擬表位讓細胞能被抗CD20的利妥昔單抗消耗，而CD34表位能在製造CAR-T過程中起作用，可以利用抗CD34的單克隆抗體對產品進行細胞檢測和純化，從而創建更多的嵌合細胞產物。

結果顯示，在BCMA陽性的多發性骨髓瘤小鼠模型中，CubiCAR細胞和CAR-T細胞均減少了在血液，骨髓和脾臟中的MM細胞。在用CubiCAR-T細胞治療的小鼠中，注射利妥昔單抗減少了CubiCAR-T細胞，並促進了MM細胞的增殖，而未修飾的CAR-T細胞不受利妥昔單抗的影響，這說明CubiCAR細胞能有效受利妥昔單抗的調控。

「這項技術的強大和新穎之處在於將多種功能整合到一個獨特的CAR分子中。為了確定最佳的CAR結構，我們選擇了15種不同的CAR構建體，並評估了能夠消耗T細胞並根治腫瘤的構建體，」Cellectis創新團隊負責人Julien Valton博士說： 「這個新構建體的開發是與在Allogene的同事合作而成的。」

▲Cellectis首席科學官Philippe Duchateau博士(圖片來源：Cellectis官網）

「CubiCAR的面世，代表了CAR-T療法在各種癌症治療方面向前邁出了重要一步，」Cellectis首席科學官Philippe Duchateau博士補充說：「CubiCAR構建體不僅集成了緊湊的安全開關，可快速高效地消耗CAR-T細胞，而且還兼容針對不同目標設計的scFvs，因而具備獨特的潛力，可使CAR-T細胞免疫療法更安全。」

我們祝賀Cellectis取得的成果，希望這個發明能為多種癌症患者帶來更安全，更有效的療法。

參考資料

[1]A Versatile Safeguard for Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapies

[2]CubiCAR, a Next Generation CAR, Allows for the Purification, Detection and Efficient Elimination of CAR T-Cells

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