新發現！這種藥物或可預防高危乳腺癌發生

圖像中，表觀遺傳調節蛋白DNA甲基轉移酶1 (綠色)在乳腺導管腔細胞中(與基底細胞相比，紅色)高度表達。用抑製劑地西他濱(右)治療可阻止腔細胞祖細胞響應孕酮導致的細胞擴增[Casey et al., J. Cell Biol. 2018.]

相關結果於6月19日以「Mammary Molecular Portraits Reveal Lineage-Specific Features and Progenitor Cell Vulnerabilities」為題發表在Journal of Cell Biology雜誌。文章描述了從小鼠和婦女中分離出來的細胞的表觀基因組、轉錄組和蛋白質組的全面概況，並指出用藥物抑製表觀遺傳蛋白可以預防高危婦女乳腺癌的發生。

DOI: 10.1083/jcb.201804042

論文通訊作者、瑪格麗特公主癌症中心資深科學家Rama Khokha說:「目前，還沒有針對罹患乳腺癌高風險婦女的護理標準預防措施。儘管幹細胞和祖細胞是癌症發展的基礎已越來越為人們所知，但我們缺乏針對這些細胞進行化學預防的策略。"

祖細胞增加引髮乳腺癌風險

為了進一步了解這些祖細胞，並找出可能被用來預防乳腺癌發展的任何漏洞，Khokha博士及其同事從小鼠乳腺中分離出細胞，並檢查它們是如何響應孕酮而改變的（孕酮與乳腺癌有關 ）。

先前，研究人員已經測量了乳腺細胞產生的所有RNA分子。現在，他們量化了所有細胞的蛋白質，並評估了細胞的表觀基因組（細胞染色體的各種化學修飾，這些修飾有助於確定哪些基因被激活和關閉）。

這一關於乳腺細胞的總概況 顯示，在對孕酮的反應中，祖細胞，尤其是腔前體細胞（luminal progenitor cells）上調了許多負責修飾細胞染色體的表觀遺傳調控蛋白。

乳腺包含兩種類型的細胞，基底細胞 和腔細胞（basal and luminal），它們來自特殊的幹細胞或祖細胞。在妊娠或月經周期中，孕酮誘導基底細胞和腔內祖細胞數量擴張並驅動乳腺形成，但是乳腺祖細胞也可能導致癌症。孕酮暴露和幹細胞增殖與乳腺癌的發生有關，攜帶BRCA1或其他基因突變的女性的祖細胞數量往往會增加，從而使她們面臨罹患乳腺癌的高風險。

表觀遺傳抑製劑調節祖細胞活性

發現祖細胞對錶觀遺傳調控蛋白的影響之後，Khokha博士和同事們測試了多種表觀遺傳抑製劑。「我們認為，抑製表觀遺傳調節蛋白的藥物可能會抑制幹細胞和祖細胞對孕酮的反應。」Khoka博士解釋說。

研究人員測試了多種表觀遺傳抑製劑，其中許多已經獲得FDA批准。有幾種抑制了小鼠乳腺祖細胞的增殖並減少了細胞總數。

一種叫地西他濱（decitabine）的藥物能抑制DNA甲基轉移酶，被批准用於治療骨髓增生異常綜合征，延緩了易患乳腺癌的嚙齒動物腫瘤的形成。

Khokha及其同事隨後測試了表觀遺傳抑製劑對從罹患乳腺癌高風險女性身上分離的乳腺祖細胞的影響。結果發現，來自BRCA1突變患者的祖細胞特別容易受到表觀遺傳抑製劑（包括地西他濱）的影響；另有研究表明，地西他濱還抑制了BRCA2基因突變患者的祖細胞活性。

「這些結果不僅表明，祖細胞對特定表觀遺傳蛋白的依賴性在小鼠和人類之間是保守的，還突顯了將表觀遺傳療法作為化學預防的一種形式靶向人類乳房中這些重要細胞類型的潛力。」Khokha博士總結道。

責編：艾曼

參考資料：

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