潘經銳：有高血壓還酗酒，小心高血壓性腦出血

導讀

導致高血壓性腦出血的原因很多，但是因長期酗酒所致高血壓性腦出血，大家了解多少呢？在第14屆國際腦血管高峰論壇上，來自中山大學孫逸仙紀念醫院神經科的潘經銳醫生（代替彭英教授講解）對長期酗酒所致高血壓性腦出血進行了詳細地講解。

高血壓性腦出血簡介

高血壓性腦出血（HICH）是指因長期高血壓和腦動脈硬化使腦內小動脈發生病理性的改變，血壓升高而引起腦內動脈破裂出血，具有高發病率、高死亡率、高致殘率的特點。在我國男性發病率高於女性，多見於50歲以上中老年患者，但年輕的高血壓患者也可發病。

病理機制：由於長期的高血壓，導致腦動脈粥樣硬化，血壓升高超過了腦動脈平滑肌的最大收縮能力，導致血管被動擴張，動脈平滑肌和內膜受損，通透性增加，血漿成分滲入，小動脈纖維素性壞死、平滑肌透明性變，最終導致小動脈壁變薄、管壁彈性減弱或膨出形成微動脈瘤，最後導致腦動脈或微腦動脈瘤破裂，出現腦出血。

然而，並不是所有的高血壓患者都會發生腦出血！我們可能忽視了某些因素在高血壓性腦出血中起的作用，尤其是長期酗酒在高血壓性腦出血中的作用。

我國的飲酒現狀和飲酒的危害

2016年發表的一項研究數據顯示，2010—2012年我國15歲及以上居民的飲酒率為34.3%，男性飲酒人數（54.6%）約為女性飲酒人數（13.3%）的4.1倍，飲酒率最高為45-59歲人群（38.6%）。飲酒人群中過量飲酒率為30.4%，男性（34.8%）高於女性（11.7%）。

研究中，飲酒的常用計量單位是1 drink，即1個飲酒單位。不同人群代表量存在差異：加拿大，13.6克酒精；英國，8克酒精；美國，12克酒精；紐西蘭和澳大利亞，10克酒精；中國，13.2克酒精。

飲酒的危害包括：（1）酒精依賴；（2）情緒障礙；（3）心腦血管疾病；（4）酒精性肝硬化；（5）交通事故、暴力等。

長期酗酒與HICH的關係

1986年發表在Circulation的一項研究，通過分析30個關於飲酒與高血壓的橫斷面研究發現，大部分的研究支持≥3個飲酒單位會引起血壓升高。男性成人每天飲酒1-2個單位每天就會導致血壓的輕度升高，且隨著飲酒量的增加，血壓逐漸升高。女性成人則需要每天飲酒≥3個飲酒單位才會導致血壓的升高。

早年間，有研究發現長期飲酒與蛛網膜下腔出血呈直線相關，還有研究發現，長期飲酒與腦出血發生率呈U型或J型曲線。近期有研究表明，成年男性呈單調遞增且幾乎成指數增加（圖1）；成年女性呈J型曲線（圖2），在每天至少1個飲酒單位到最多3個飲酒單位之間的飲酒量對機體則起保護作用。

圖1

圖2

2016年發表於BMC Med的一項薈萃分析發現，長期大量飲酒增加腦出血風險。2016年發表於Genet Mol Res的另一項研究同樣表明，長期酗酒增加HICH的發生率。

通過上述研究發現，長期酗酒與HICH的關係：

? 長期酗酒增加HICH的發病率；

? 長期酗酒加重HICH發生後對腦組織的損傷。

長期酗酒導致HICH的機制研究

機制研究1

長期酗酒可以導致高血壓，加重高血壓的嚴重程度以及使血壓難以控制。

2015年發表於JAMA Neurol上的一項研究表明，重度酗酒的患者發生嚴重高血壓的風險比一般高血壓患者高26%。

機制研究2

長期酗酒可以導致血管內皮細胞損傷，進而造成腦血管微出血，導致高血壓性患者更加容易腦出血。

1983年發表於Science的一項研究表明，酗酒與腦小血管破裂呈直線正相關。

機制研究3

酒精中毒的受害者表達顯著水平的基質金屬蛋白酶-2（MMP2）和基質金屬蛋白酶-9（MMP9）。有害的基質金屬蛋白酶的表達可能導致血管基底膜的降解，這可能使血管容易泄漏和破裂。

2015年發表於Plos One的一項研究表明，腦出血的青年患者MMP9的升高與酗酒有相關性。

機制研究4

長期酗酒還可以破壞血腦屏障的完整性。血腦屏障的破壞加重高血壓性腦出血的風險以及腦血腫擴大和腦水腫情況。

潘醫生團隊的一項研究結果顯示，酗酒的患者血腦屏障破壞後，神經元發生退行性病變的比例較高。

機制研究5

長期酗酒還可以激活小膠質細胞和炎症反應。這一研究結果發表於2016年的Front Integr Neurosci。

激活的炎症反應可能參與擴大高血壓性腦出血的損傷途徑和機制，加重高血壓性腦出血對腦細胞的損害。

機制研究6

長期酗酒，乙醇氧化系統對乙醇進行氧化代謝，耗氧量增加，在此過程中容易產生大量活性氧自由基（ROS）和活性氮自由基（RNS），包括超氧陰離子（.O2-）、羥自由基基（.OH）、過氧化氫（H2O2）、過氧亞硝基（ONOO?）等。這一結果發表在2014年的Neuropharmacology雜誌。

氧化應激可能加重高血壓性腦出血所致腦細胞損傷。

長期酗酒導致HICH的治療策略

治療包括：（1）腦出血共性處理；（2）積極控制高血壓性腦出血的危險因素；（3） 積極防治高血壓性腦出血血腫擴大；（4）繼發腦損傷的保護；（5）長期酗酒所致高血壓性腦出血的特別治療。

在飲酒方面，2015AHA/ASA自發性腦出血診療指南推薦生活方式的改變，包括避免每天超過2次的飲酒等可能對預防ICH複發是有益的（IIb類推薦，B級證據）。

那麼針對已經因長期酗酒所導致的高血壓性腦出血的患者呢，針對酒精機制該如何治療呢？

首先要遵循HICH治療的所有策略，其次就是針對慢性飲酒的特殊策略：

1. 戒酒

首先戒酒；若出現戒斷反應，按照戒斷反應處理。

2. 糾正凝血功能

酒精會降低血小板聚集，增加纖維蛋白溶解，導致亞臨床缺乏維生素K，損害肝細胞的合成能力。因此，若相關檢查確定凝血功能存在問題時，予以特異性糾正凝血功能。

3. 清除氧自由基治療

研究證實慢性酒精可導致細胞氧化應激損傷，進一步損傷腦血管和腦細胞。清除氧自由基治療，有助於減少高血壓性腦出血的血腫擴大和繼發性腦細胞損傷。

4. 其他潛在治療

? 穩定酒精損害的血腦屏障

? 抑制酒精所致免疫炎症

? 抑制酒精所致MMP9的升高

? 抑制酒精所致微出血

? 其他

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