到底什麼機制引起帶狀皰疹後遺痛？

帶狀皰疹後神經痛(Postherpetic neuralgia，PHN)是發生帶狀皰疹後遺留的嚴重併發症，它通常定義為帶狀皰疹消失後在原發皰疹的皮區（部位）出現的持續的自發痛、輕觸痛和感覺異常[1-3]。約有30%以上的患者會留下後遺神經痛，輕的痛數月，重的痛數年，患者苦不堪言，此病已成醫學難題，俗稱「不死的頑症」，Opstelten等報道大約有9-34%的帶狀皰疹病人發展為PHN，發生PHN的主要危險因素是年齡，如有報道在30~49歲年齡組PHN的發生率為3~4%，70~79歲年齡組PHN的發生率則上升為29%，而80歲以上年齡組PHN的發生率超過34%。

帶狀皰疹後神經痛(PHN)的病理變化是複雜的，帶狀皰疹後遺神經痛的發病機制目前尚不完全清楚。

1.病理生理改變：①外周改變：光學顯微鏡下,PHN患者病變神經節的細胞減少、膠原沉著、瘢痕形成。外周神經的炎性反應可以持續數周甚至數月,導致脫髓鞘、Wallerian』s退行性改變,甚至硬化。②中樞改變：PHN患者的脊髓背角有明顯的退行性改變。影像學和屍體解剖研究也揭示,PHN患者的脊髓背角萎縮,這種現象究竟是脊髓直接炎性反應的結果,還是通過突觸連接導致的退行性變尚不清楚。

2．VZV潛伏感染的分子機制

VZV是人類兩大疾病的病原:與初次感染相伴的水痘,以及在受累皮區感覺神經節處於潛伏感染的病毒再活化而發生的帶狀皰疹或水皰;相反,HSV潛伏感染的再活化最常導致冷潰瘍(cold sores)或生殖器損害。兩類病毒的原發和複發性感染常與疼痛和其它異樣感覺相伴隨.

3.鏡像痛的膠質細胞機制

在臨床上，軀體某一部位損傷後，不但可導致損傷部位的疼痛和痛敏，而且有時也可導致身體相對應體節的對稱部位出現疼痛和痛敏的現象。這種軀體一側組織或神經損傷可導致對側相對應的部位出現疼痛的現象，被稱為鏡像痛(Mirror-image pain)。

鏡像痛的膠質細胞的可能機制：①膠質細胞能直接被脊髓后角感覺神經元所釋放的遞質所激活。實際上，星形膠質細胞和小膠質細胞能被致痛性神經遞質如P物質、ATP、CGRP和谷氨酸所激活。脊髓中星形膠質細胞通過P物質結合NK-1受體方式被激活；小膠質細胞也表達非經典的NK-1受體。IL-1和TNF協同釋放P物質，增加人類脊髓膠質細胞釋放IL-6和前列腺素（PG）。

圖1帶狀皰疹病人皮膚的最痛區域和鏡像痛區域示意圖

②帶狀皰疹性神經節炎症間接激活脊髓膠質細胞。③來源於帶狀皰疹性神經炎症的信號激活脊髓-腦-脊髓環路（spinal cord–brain–spinal cord loop），進而反過來激活膠質細胞。

4.脊髓背角A-β神經纖維的芽生機制

皮膚、初級傳入纖維輸入至脊髓背角的組織通路示意圖見圖2。正常狀態下，脊髓感覺神經元包括：廣動力（wide dynamic range，WDR)神經元、低閾值神經元和高閾值神經元。WDR神經元和低閾值神經元對觸壓、輕刷等刺激產生反應較強。WDR神經元分為傷害特異性（nociceptive specific, NS）和非特異性兩類（non-nociceptive, Non-N）。

在痛敏處可能存在一種A-β纖維接通C纖維機制，即A-β纖維芽生至背角髓板淺II層（見圖2），這種假設認為神經損傷或炎症至少20h後，A-β纖維芽生至更多的脊髓背角髓板淺層，以接通傷害性神經元。

圖2皮膚、初級傳入纖維輸入至脊髓背角的組織通路

（箭頭所示為A-β纖維芽生至背角髓板淺II層）

依據脊髓背角A-β神經纖維的芽生機制，一些臨床上治療措施能減輕皰疹後神經性疼痛，如：(1)抗炎葯即刻和完全減輕炎症，以阻止C纖維的反覆激活和繼發的脊髓背角髓層形態學改變。(2)使用局麻藥以阻止疼痛信號傳遞。(3)通過鞘內注射抗增殖葯來預防芽生。(4)使用NMDA受體和NK1受體拮抗劑以阻止緊發條中樞機制的形成。一些臨床試驗已表明這些拮抗劑的有效性，但值得注意的是未來臨床研究有必要驗證這些假設。

5.熱敏感性降低的受體機制

臨床發現在同一皰疹受累皮區，PHN病人常常對觸覺刺激敏感增加，而對熱的敏感性卻削弱了。對成年大鼠全身使用強效TRPV1(transient receptor potentialvanilloid 1,TRPV1)激動劑resiniferotoxin造成辣椒素（capsaicin）敏感性傳入纖維功能耗竭，結果在機械和熱敏感性方面出現長時程變化，即腹膜內注射200 μg/kg resiniferotoxin後大鼠對輻射熱刺激產生的撤足潛伏期快速且持久的增加，所有經resiniferotoxin處理的大鼠在3周內明顯的觸覺痛感異常一直存在，這些類似於PHN的獨特臨床變化，推測PHN中熱敏感性降低的變化與TRPV1功能相關。

6．神經免疫機制：帶狀皰疹病毒是一種具有親神經和親皮膚特性的病毒，通過皮膚的感覺神經末梢或鼻粘膜侵入人體，通過逆行軸突運轉方式入侵神經系統，然後進入脊神經後根的神經節或腦神經的神經節細胞內長期潛伏存在，呈休眠狀態，平時不發生任何癥狀，當機體內環境發生變化，特別是正常免疫防衛機制受損傷或受抑制時，便激活帶狀皰疹病毒，在受侵害的神經節內大量生長繁殖而發病。帶狀皰疹後神經痛患者中有許多精神癥狀出現，精神癥狀是否與中樞神經病變有關，有待於進一步研究。

7．小結

目前抗病毒治療葯如valacicovir和famcicovir在皰疹性疼痛發作的早期使用能減少由VZV導致的疼痛。其他諸如抗驚厥葯、鈉通道阻滯葯、阿片類葯、三環類抗抑鬱葯和經典的非甾體抗炎葯治療PHN也有一些療效。最近已經顯示靶向脊髓膠質細胞如p38MAPK抑製劑和抗炎細胞因子功能如轉IL-10基因治療方法可能為控制PHN提供新策略。然而還是有一些病人留下難以治療的疼痛，因此臨床上有必要採取措施阻止PHN的發生、提高PHN的療效或者至少在皰疹發作早期預知高危病人發生PHN的可能性。

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