Nature：延壽10％，秘密是對細胞進行「大掃除」？

▎葯明康德/報道

日前，德州大學西南醫學中心(UT Southwestern Medical Center，UTSM)的研究人員發現，提高細胞的自噬能力能夠在小鼠模型中將小鼠的壽命延長10%，而且它們更不容易患上因衰老導致的癌症及其它疾病。這項研究發表在最新一期的《Nature》雜誌上。

圖片來源：Nature官方網站截圖

自噬(autophagy)是細胞通過溶酶體清除不需要或者有毒物質的生理過程。在身體受到感染時，它可以幫助消滅細菌和病毒。同時，細胞可以利用自噬過程清除受到損傷的蛋白或者細胞器，它就像細胞中定期進行的「大掃除」，把細胞中積累的「垃圾」清除掉。

20年前，這項研究的負責人Beth Levine博士和她的同事們發現，編碼beclin 1蛋白的Becn1基因是調節自噬過程的關鍵基因。她的課題組隨後表明，自噬過程在與人類健康相關的多個方面具有重要作用，例如防止神經退行性疾病、對抗癌症和感染。在2003年，Levine博士的團隊發現自噬過程中必需的遺傳機制在動物模型中對延長壽命至關重要。

「人體的自噬能力隨著衰老而逐步減弱，這可能是導致衰老的原因之一。」Levine博士說。但是關鍵性的問題還沒有得到回答：在哺乳動物中，持續提高自噬能力能夠延長動物壽命和改善動物健康嗎？

▲從古至今，人們一直想找到健康長壽的方法（圖片來源：Pixabay）

為了解答這個問題，Levine博士與華人學者Ming Chang Hu教授共同負責的團隊建立了一種持續具備高水平自噬能力的小鼠模型。研究人員在自噬蛋白beclin 1中加入了一種突變，導致它與BCL2蛋白的結合減弱，而BCL2蛋白通常會抑制beclin 1蛋白在自噬過程中的功能。這種小鼠自出生起，其所有器官中的自噬能力都得到了提高。去年，發表在《PLOS Genetics》上的研究表明，這些小鼠能夠顯著提高對導致阿茲海默病的澱粉樣蛋白的清除，防止認知能力的下降，並且延長小鼠壽命。

在《Nature》發表的最新結果表明，這種小鼠的壽命平均延長了10%，而且它們的健康狀況也得到了提高，因衰老導致的腎臟和心臟病理變化，以及自發的腫瘤發生都有所減少。生物體內存在的Klotho蛋白被稱為為抗衰老蛋白，在小鼠模型中如果Klotho蛋白缺失會導致小鼠中beclin 1蛋白和BCL2蛋白的結合增強，自噬能力減弱，小鼠會早死和不育。而提高自噬能力的Becn1基因突變，能夠挽救Klotho蛋白缺失導致的這些後果。

▲本研究的兩名共同負責人Beth Levine教授（前排中間）與Ming Chang Hu教授（前排左一）（圖片來源：UT Southwestern Medical Center）

「這些研究對人類健康和藥物研發有重要意義，」Levine博士說：「它們表明，增強自噬能力的策略可能幫助延緩衰老，並防止與衰老相關的疾病發生。試驗結果顯示，長期提高自噬能力可能是安全的，它可以用於治療諸如神經退行性疾病等與衰老相關的疾病。更重要的是，它提供了一個提高自噬能力的特異性靶點，那就是破壞beclin 1與BCL2蛋白的結合。」

目前，Levine博士的團隊正在與UTSM化學系的Jef De Brabander博士合作合成這類藥物。基於發表在《Nature》雜誌上的研究結果，這些藥物可能改善人類健康並且延長人類壽命。

參考資料：

[1] Cellular recycling process is key to longer, healthier life

[2] Disruption of the beclin 1–BCL2 autophagy regulatory complex promotes longevity in mice

[3] Capitalizing on cellular 『housekeeping』 could help beat age-related diseases

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