改造細菌，對抗疾病
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科學家正在開發大腸桿菌作為人類基因治療的載體。（圖片來源：Fernan Federici and Jim Haseloff/Wellcome Coll./CC BY）
原文以Genetically modified bacteria enlisted in fightagainst disease為標題
發布在2018年6月22日的Nature丨News & Comment上
原文作者：Sara Reardon
編譯：張益豪
校對：孟凡康
人們正在測試大腸桿菌和其他微生物的工程化改造菌株，用以對抗一系列疾病。
通常人們通過服用藥物來消除給身體製造麻煩的細菌。現在，一個違反直覺的方法正在迅速發展——將細菌基因改造轉化為治病的藥物。
數家公司正在測試經過工程化改造的細菌（以下簡稱工程菌）是否可以用於治療影響大腦、肝臟和其他器官的疾病，甚至用來殺死其他有害微生物。儘管美國監管機構已批准幾種不同類型的基於工程菌的基因療法試驗，但一個問題依然存在：微生物彼此之間共享DNA的能力是否會造成長期的安全風險？
使用細菌提供基因療法的想法在20世紀90年代首次出現，但早期的臨床試驗的結果有好有壞。不過越來越多的證據表明，生活在體內的細菌（微生物組）可以影響人體健康，因此近年來研究人員對基於工程菌的新療法開發的興趣有所增加。研究人員正在試圖通過改造那些在人體或食物中常見的微生物來治療疾病。
新加坡國立大學合成生物學家Matthew Chang介紹，將經過基因改造的細菌用於治療多種類型的疾病，這種方法有著巨大潛力。他的研究團隊正在設計用腸道細菌大腸桿菌（Escherichia coli）和乳桿菌（Lactobacillus）來識別和摧毀有害微生物。「這是一個快速發展的領域，」Chang補充道，他正在與新加坡的監管機構進行臨床試驗的協商工作。
填補缺失的一環
一項旨在用工程菌治療遺傳性疾病苯丙酮尿症（phenylketonuria）的研究正在展開。患有苯丙酮尿症的人缺乏能夠分解苯丙氨酸的酶，苯丙氨酸在體內積累會導致神經損傷。本月早些時候，在美國喬治亞州亞特蘭大舉行的微生物學會年會上，來自馬薩諸塞州劍橋市生物技術公司Synlogic的研究人員在報告中介紹，他們將大腸桿菌改造，使其能夠生產降解苯丙氨酸的酶和另一種能將其從血液轉移到細胞中的蛋白質。與對照組相比，實驗組的猴子血液中的氨基酸水平降低了一半以上。
Synlogic首席執行官Aoife Brennan表示，在4月份公司已經開始在健康人類志願者身上進行測試，如果確認療法安全，公司將立刻開展針對苯丙酮尿症患者的臨床試驗。今年4月，Synlogic還開啟了另一項工程化改造大腸桿菌的試驗，這種工程化大腸桿菌能夠產生特定的酶，用於清除代謝性肝病患者血液中氨的毒性積聚。
Synlogic利用工程益生菌治療非酒精性脂肪性肝炎（圖片來源：Synlogic）
2017年8月29日，Synlogic在Nasdaq敲鐘上市（圖片來源：Twitter）
來自馬里蘭州日耳曼敦的Intrexon公司改造了在乳酪生產中常用的細菌乳酸乳球菌（Lactococcus lactis），用來製造一種保護外層皮膚的蛋白質。一項由大約200名癌症患者參與的臨床試驗正在測試這種乳酸乳球菌漱口液能否預防由化療造成的口腔潰瘍。在7月份，該公司將開始給糖尿病患者配給不同的乳酸乳球菌，這些經過改造的細菌可以產生人胰島素前體，以及一種可以增強細胞對胰島素反應能力的免疫蛋白。
Intrexon公司（圖片來源：Google）
Intrexon和Synlogic都對它們的細菌產品進行了有針對性的設計，使這些細菌難以在人體內形成細菌群落。病人定期服用改造的微生物，這些微生物可以在人體內以較為穩定的劑量生產藥物分子。但也有其他公司正在開發能夠在體內產生細菌群落的治療方法。
位於加利福尼亞州山景城的生物技術公司Osel計劃於今年晚些時候向美國政府提出申請，請求政府批准一種用於預防艾滋病毒傳播的乳酸桿菌菌株。研究表明，陰道內自然存在的大量乳酸桿菌可以幫助保護女性免受艾滋病毒感染。Osel試圖改造乳酸桿菌，使其攜帶一種能夠防止HIV感染免疫細胞的人源蛋白質，從而提高這些細菌的保護性能。
安全問題
然而，在這些工程細菌能夠進入市場之前，挑戰依然存在。Brennan認為，科學家還需要更好地了解細菌如何與人體相互作用，因為它們的功能與藥物直接作用相比更加間接。
此外還存在另一種風險，微生物有可能將自身攜帶的人源基因傳遞給體內的其他細菌。有幾家公司嘗試將工程化改造定位在細菌的染色體上，避免使用質粒（細菌可相互之間傳遞質粒），以此來阻止這種基因交換。他們還給這些細菌設計了「自殺開關」，防止這些微生物在體外存活。
但是，這種策略也可能會失敗。由英國諾里奇東安格利亞大學的免疫學家Simon Carding領導的研究團隊曾嘗試設計一種利用擬桿菌（Bacteroides ovatus）來治療腸炎的療法。 在研究人員設計中，經過改造的擬桿菌必須依賴天然腸道細菌產生的胸苷才能存活，這樣就防止了它們在體外的擴散。同時，科學家也僅僅編輯了細菌的染色體，沒有涉及到細菌的質粒。
英國東安格利亞大學免疫學家Simon Carding（圖片來源：Google）
給小鼠餵食細菌72小時後，研究人員就發現擬桿菌已將自己攜帶的改造基因傳遞給了小鼠腸道中的其他微生物——並且這些擬桿菌還獲得了其他的一些基因，能夠幫助它們不依賴外界提供胸苷而存活。
這一經歷使Carding放棄了開發細菌療法的努力。 「如果對這些細菌控制不當，可能會造成危害，」Carding說， 「如果你無法阻止其他細菌獲得這種外源基因，其他細菌也可能產生這種蛋白質。」
Synlogic，Osel和其他公司表示，他們未觀察到此類基因轉移，但他們也都同意這種情況是可能發生的。「微生物非常聰明，他們知道如何生存，」Chang說。不過他補充道，一種新的設計思路是將工程菌設計改造，讓它們在人體內迅速定殖或快速消失，避免工程菌在人體內長期停留，這是否是一種可行的方法還有待檢驗。目前正在進行的若干臨床試驗將在未來幾年內告訴我們答案。
工程菌能否成為治癒疾病的良方？讓我們拭目以待
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