癌症治療之難：肺癌細胞的進化和空間異質性

癌度

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有時，即便是檢測出相同基因突變的肺癌患者，使用同樣的藥物治療，有的病人病灶會縮小，有的病灶卻反而會增大。為什麼會出現這種情況？

這是源於腫瘤的異質性。

病人身上的病灶不同，對藥物的治療應答也會不同。之所以會產生這種不同病灶之間的差異性，是因為治療過程中腫瘤細胞在不斷進化。

癌度今天給大家分析一篇最新研究，我們一起看看腫瘤細胞的進化和空間異質性：

一項特別的研究

這是昨天發布在JTO雜誌的一項研究，研究的是腫瘤病灶的異質性問題，以及同一個肺癌病人不同的病灶之間的差異性。

對5名去世的病人的30個腫瘤病灶進行深度測序分析（包含最開始的原發性病灶，以及多個部位的轉移性病灶），病人的病理類型是：

2名肺腺癌，2名鱗狀細胞癌和1名小細胞肺癌。由於各種原因這5名晚期肺癌病人去世前沒有經過全身性的系統治療，也就是沒有經過化療、靶向治療和免疫治療這些。

這項研究對病人不同的腫瘤病灶的組織樣本取樣，做的是RNA-Seq建庫測序分析，免疫組化檢測PD-L1表達情況。

這裡說明下RNA-Seq是與我們常見的DNA建庫測序分析是不同的，RNA-Seq可以檢測基因突變，還可以檢測基因表達量的變化，一些未知的融合基因突變，當然一般而言RNA很容易降解，因此分析和檢測RNA難度很高，這也是為何像是凱瑞思，Foundation One的一些國外的檢測產品價格很高，他們的檢測產品是同時檢測DNA、RNA和蛋白質層面的突變信息，是更全面的。

腫瘤的異質性特點

我們先來看第一個結論：

相比腫瘤病灶的微環境，或者換句話說是轉移病灶的部位，腫瘤細胞本身對基因突變和變異的影響更大。

也就是張三和李四的肝部轉移灶之間一致性如果打50分，那麼張三原發肺部病灶和張三肝部轉移灶之間的一致性可以打70分。

這說明，如果做全局性的基因檢測，轉移病灶的檢測信息可以部分替代原發病灶，當然這裡要強調不是100%。

比較有意思的是，相比小細胞肺癌，4名非小細胞肺癌的基因突變一致性更高。4名非小細胞肺癌病人中，2名腺癌和2名鱗癌的基因變異差別還是比較明顯的。

第二個結論：

腫瘤由於一直傾向於產生較多的變異，導致每隔一段時間病人體內的瘤子都與之前的有差別。

這主要是癌細胞的一些基因變異影響了細胞增值、免疫抑制等信號通路。

如下圖所示，相比原發性病灶，轉移病灶的信號通路出現了變化，主要是免疫相關的通路被下調了，而跟細胞增殖相關的信號通路被上調了，這些促進了腫瘤的轉移，讓癌細胞更能適應外源的微環境。

再來看第三個結論:

分析每一個癌症患者不同病灶之間的基因變異，將基因突變分為三種。

軀幹突變：

存在所有病變中的突變，針對這種突變用藥自然效果最好

轉移性軀幹突變：

存在所有轉移性病灶，但不存在原發病灶的基因突變

分支突變：

也就是局限某個特定病灶的突變

結果發現，如果吸煙越多，則軀幹突變和轉移性軀幹突變越少。

吸煙狀況嚴重的鱗狀細胞癌中，軀幹突變和轉移性軀幹突變最少，其次是兩名吸煙的病人。不吸煙的病人軀幹突變和轉移性軀幹突變最多。

也就是針對越是吸煙的肺癌病人，軀幹突變越少，零散的小突變越多，腫瘤的異質性越強，其實即便是有靶向藥物，也較難長時間控制更多的腫瘤病灶，這部分病人往往適合免疫治療，PD-1這種藥物。

第四個結論：

對病人所有病灶的PD-L1表達進行分析，發現異質性非常強。而且沒有觀察到PD-L1表達與基因突變數目直接的任何相關性。

拿第一個病人來說，原發病灶中60%的腫瘤細胞為PD-L1陽性，而所有轉移病灶的PD-L1表達染色為陰性，表達小於1%，這些結果與RNA表達結果是一致的。

這就很難抉擇，原發病灶測PD-L1說免疫藥物效果好，轉移病灶測PD-L1說免疫效果不好，這種對病人使用藥物的判決是不嚴謹的，其實基因突變對應的靶向藥物如果沒有的話，病人有條件還是應該嘗試一下免疫治療。

第五個結論：

通過RNA捕獲建庫測序，還在某個病人病灶處發現了RET基因融合變異，鑒定出一些潛在的耐葯突變。

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