交大人的這些新突破，你都知道么？
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6月12日
獲得胰腺癌免疫逃逸機制新發現
發展生物晶元新技術用於關鍵蛋白質的上游調控蛋白的全局性發現
6月13日
6月13日
在人工智慧與量子信息技術交叉領域取得重要突破
取得原鈣粘蛋白腦發育腦功能機制研究重大突破
6月19日
6月20日
疥瘡研究成果在《柳葉刀》發表
揭示核PTEN發揮腫瘤抑制作用新機制
6月20日
6月12日
獲得胰腺癌免疫逃逸機制新發現
上海交通大學附屬第一人民醫院普外科裘正軍教授領銜團隊經過多年研究，日前在腫瘤轉移機制上實現突破：腫瘤細胞通過攜帶信號分子的外泌體馴化巨噬細胞，逃脫免疫監控，實現遠處轉移。相關研究成果發表在最新一期國際權威腫瘤學雜誌《癌症研究》（Cancer Research，影響因子9.122）上。
以胰腺癌為主的消化道腫瘤約佔惡性腫瘤總量的「半壁江山」。胰腺癌是一種發病隱匿，進展迅速，預後極差的消化道惡性腫瘤，素有癌症之王的稱呼。主要原因在於其早期難診斷、易轉移。因此闡明其複發轉移的具體機制，尋找新的分子診療靶點，對臨床上制定更有效的防治策略具有重要意義。
課題組首先採用電鏡和NTA等技術，測定了低氧可以使得腫瘤細胞分泌的外泌體增多。通過免疫組化染色可看到腫瘤組織中外泌體標記物相對於癌旁正常組織明顯增高。外泌體是由細胞在胞吞過程中產生的直徑在30-150nm的膜性囊泡，能攜帶DNA、miRNA等各種生物活性分子，進行細胞間信息交流，廣泛存在於血液、尿液等各種體液中。這就為腫瘤細胞「拉幫結派」以實現「陣地轉移」提供了「通訊手段」。
接下來，課題組將低氧下腫瘤細胞分泌的外泌體與巨噬細胞共孵育之後，有趣的事情發生了，攝取了外泌體之後的巨噬細胞「叛變」了，巨噬細胞被「馴化」成了M2型巨噬細胞。研究已知，M2型巨噬細胞能參與抗炎反應、血管生成、以及促進腫瘤生長轉移等。被外泌體誘導極化之後的M2巨噬細胞開始「助紂為虐」，極大地促進了腫瘤細胞的轉移。這說明腫瘤細胞在發生轉移的過程中，能有效利用腫瘤微環境中別的基質細胞，「拉幫結派」，來達到自己的目的。
課題組利用miRNA晶元技術檢測到miRNA-301a在低氧下表達明顯升高了，將富集了miRNA-301a的外泌體與巨噬細胞共孵育之後，巨噬細胞中miRNA-301a的表達也明顯升高。進一步研究分析表明，miRNA-301a通過下調抑癌基因PTEN，激活PI3Kγ這一巨噬細胞M2極化的關鍵信號分子，從而實現「馴化」巨噬細胞這一目的。為驗證miRNA-301a在腫瘤診斷以及預後中的價值，課題組檢測了腫瘤病人血液外泌體中miRNA-301a的表達，發現其與病人的TNM分期成正相關，與生存率成負相關。繼而通過獨立回歸分析發現，miRNA-301a可以作為胰腺癌的獨立預後因素。此外通過尾靜脈注射構建裸鼠肺轉移模型，發現體內被腫瘤細胞外泌體誘導極化後的巨噬細胞同樣能促進腫瘤細胞的轉移。
通過這項研究，裘正軍教授研究團隊首次證實了Exosomal-miR-301a在腫瘤免疫逃逸以及轉移中的調控作用。Exosomal-miR-301a作為促癌分子，有可能成為以胰腺癌為主的消化道腫瘤新的診療靶點，具有重要理論價值和臨床意義。
6月13日
發展生物晶元新技術用於關鍵蛋白質的上游調控蛋白的全局性發現
來自上海交通大學系統生物醫學研究院陶生策團隊，聯合中國科學院深圳先進研究院戴俊彪團隊以蛋白質晶元為載體、以釀酒酵母作為研究對象，結合組蛋白標記特異性抗體，發展了一套簡便通用的重要蛋白上游蛋白質調控網路的技術。這項研究成果在Molecular&Cellular Proteomics（MCP）上在線發表。
作為生命活動的主要執行者，蛋白質的含量和翻譯後修飾的改變都會影響其功能，從而影響生命進程並導致疾病的發生。因此了解細胞內蛋白質如何被調控對於我們理解生命過程意義重大。探索特定蛋白/基因與靶蛋白的關係通常採用基因擾動的方法改變基因的表達水平，檢測其對靶蛋白的含量和/或翻譯後修飾水平的影響，從而獲得該蛋白/基因對靶蛋白的調控關係。
組蛋白是細胞內最重要的蛋白質類型之一，是核小體的重要組成部分，而核小體是染色體的構成單位。組蛋白能夠被多種小分子基團，如甲基和乙醯基，進行修飾，從而改變其與DNA和其他蛋白質的相互作用，影響基因的轉錄激活，參與多種細胞生命活動，如細胞分化、細胞凋亡和X染色體失活等。目前已經發現的組蛋白修飾類型已達21種，而特定位點的特定修飾，即組蛋白標記（histone mark）種類已有500多種。對於這些組蛋白標記在體內是怎樣被精確調控卻知之甚少。
在該研究中，研究人員以釀酒酵母非必需基因敲除庫和必需基因的溫度敏感突變庫的細胞裂解液為樣本，構建了一張包含5,159個單基因敲除/突變菌株的細胞裂解液晶元，覆蓋82%的酵母基因組。為了驗證該晶元可以應用於組蛋白標記的調控蛋白的全局性發現研究，研究人員以兩個研究得較為清楚的組蛋白標記H3K4三甲基化和H3K36三甲基化為例，通過簡單的晶元實驗找到了80%以上的已知調控蛋白。隨後，通過H4K16乙醯化抗體的晶元實驗，找到了兩個調控蛋白Cab4p 和 Cab5p。它們參與 CoA 的合成，分別催化CoA合成通路中的最後兩步。進一步的研究發現這兩個蛋白對多種醯化都有全局性影響，包括 H3K56 和 H4K8 位的乙醯化、H4K12 位的丙醯化、H3K9 位的丁醯化、H3K14 和 H4K12 位的巴豆醯化以及 H4K16 位的 β-羥基丁醯化等。質譜結果進一步確認了組蛋白醯化修飾水平的降低是與胞內 CoA 及醯化 CoA 含量的降低相關。同時，通過三個晶元實驗建立了三個組蛋白標記的上游調控蛋白網路，結合已有的表達譜數據，獲得了三張以組蛋白標記為中心的上下游蛋白調控關係網路。
綜上所述，該研究開發了一套全局性發現組蛋白標記調控蛋白的細胞裂解液晶元技術（Cell Lysate mICroarray on Kilo-conditions，CLICK），該方法能夠從基因組水平對影響組蛋白標記的蛋白進行全局性發現。同時，該方法也具有普適性，並不僅僅局限於組蛋白標記領域，還適用於尋找任意釀酒酵母蛋白翻譯後修飾的調控蛋白，並且該方法的指導思想也同樣適用於其它物種的重要蛋白及翻譯後修飾調控蛋白的發現。
上海交通大學系統生物醫學研究院陶生策研究員與中科院深圳先進研究院戴俊彪研究員為本文通訊作者。陶生策團隊博士生程莉為本文第一作者。陶生策研究員的主要研究方向為蛋白質晶元技術的開發和應用，建立了系列特色蛋白質晶元技術平台，並在其基礎上開展了與醫學密切相關的系統性研究。
該項研究得到了「十三五」蛋白質機器與生命過程調控重點專項、國家「十二五」傳染病重大專項以及國家自然科學基金等資助。
6月13日
在人工智慧與量子信息技術交叉領域取得重要突破
近日，國際物理學權威期刊《物理評論快報》以「Experimental Machine Learning of Quantum States」為題發表了上海交通大學金賢敏研究團隊在人工智慧與量子信息技術交叉領域取得重要突破。金賢敏研究團隊與南方科技大學翁文康教授合作，首次將機器學習技術應用於解決量子信息難題，實驗實現了基於人工神經網路的量子態分類器。人工智慧未來或為量子信息技術帶來一場新的變革。
量子信息科學與人工智慧技術，作為近年來最前沿的研究領域，不斷取得了諸多改變傳統信息科學的進展。量子信息科學以量子物理基本原理作為依託，結合數學、信息科學、光電工程等學科，有望為信息安全和計算機的絕對計算能力帶來了革命性的提升；另一方面，機器學習，作為人工智慧研究領域中一個極其重要的研究分支，在大數據時代背景下，能有效地抽取信息，從信息技術到社會科學等多個領域中，展示了解決實際問題的巨大潛力。因此，能否實現兩個領域的交叉關聯，成為近來科學家們關注的熱點問題。
金賢敏研究團隊利用時間混態技術，首先在實驗中製備了共計500個量子態用於線性神經網路的訓練和檢驗，通過優化參數，使量子態分類器的平均識別匹配度大於98%，無論在判別閾值和性能上均遠優於貝爾不等式檢驗的方法。為了提高學習效率和分類器的普適性，研究團隊進一步嘗試了帶有隱藏層的非線性學習優化，採用了更靠近糾纏邊界的量子態作為訓練集（共計3大類15小類1200個量子態），同時額外製備了相同類別的1500個量子態作為檢驗，實驗結果證明了經過非線性學習優化的分類器能夠以99.7%的高匹配度識別出不同類別的量子態，分析出不同類糾纏的動態邊界。
這項研究首次從實驗上演示了機器學習演算法用於解決量子信息難題，標誌著機器學習與量子信息的深度交叉，以及向發展各種衍生技術邁出了重要一步。可以預期，未來機器學習作為一種全新的工具，能夠有助於解決更多的物理難題，同時這類研究也能加深人類對機器學習機制的理解，催生出更多的人工智慧框架與結構。
金賢敏研究團隊一直致力於量子信息技術研究，2017年實現了國際上首個海水量子通信實驗，首次實驗上有力驗證水下及空海一體量子通信的可行性。就在上月，研究團隊在美國《科學》子刊上報道了世界最大規模光量子計算晶元，並演示了首個真正空間二維的隨機行走量子計算。本月發表在《物理評論快報》這項新的研究工作，開啟了經典人工智慧技術在量子信息領域的應用，是該研究團隊在量子信息技術研究中取得的又一項重要進展。
該研究得到上海市科委重大項目和國家自然科學基金重點項目以及中組部青年千人計劃、國家重點研發計劃、上海市教委的支持。
6月19日
取得原鈣粘蛋白腦發育腦功能機制研究重大突破
北京時間6月19日，國際生命醫學綜合類權威期刊《eLife》在線發表了上海交通大學系統生物醫學研究院比較生物醫學中心吳強教授團隊以「Alpha Protocadherins and Pyk2 Kinase Regulate Cortical Neuron Migration and Cytoskeletal Dynamics via Rac1 GTPase and WAVE Complex in Mice」為題目的最新成果，揭示了原鈣粘蛋白在腦發育中的重要功能和作用機制。
該研究以小鼠為模式動物，通過胚胎大腦皮質在體電轉染和體外原代培養方法，以及利用基因打靶和基因編輯技術，發現一個原鈣粘蛋白基因簇和細胞粘連激酶通過細胞內蛋白複合體和分子開關調控肌動蛋白細胞骨架以及大腦皮層神經元遷移和樹突形態發生。大腦神經元的一個顯著特性是它們從出生地到他們的最終位置要經歷漫長的旅程，並且他們具有非常複雜的樹突和軸突形態。這項研究發現原鈣粘蛋白和細胞粘附激酶通過對肌動蛋白細胞骨架的動態調控參與大腦皮層神經元的長距離遷移和神經突生長，並且可能是決定神經元樹突的自我迴避以及神經細胞身份識別的普遍機制。原鈣粘蛋白對肌動蛋白細胞骨架的動態調控是同一神經元的很多樹突之間以及在軸突空間規則排列中軸突之間的產生特異性排斥力的分子基礎。
該文首次報道了原鈣粘蛋白在神經元遷移過程中的功能，並且闡明了其對肌動蛋白細胞骨架的動態調控機制。具體來說，原鈣粘蛋白特異性結合併激活細胞內蛋白複合體，從而調節下游的肌動蛋白細胞骨架的動態架構，最終實現對大腦皮層神經元遷移的調控。同時，原鈣粘蛋白還能通過抑制其下游細胞粘連激酶的活性，間接地激活分子開關，使其參與肌動蛋白細胞骨架的動態調控。這些動態調控機制是原鈣粘蛋白下游信號通路的全新發現，首次闡明了原鈣粘蛋白動態調控肌動蛋白細胞骨架的機制，為原鈣粘蛋白家族在中樞神經系統發育過程中的多項重要功能提供了理論基礎。
該研究由上海交通大學研究團隊獨立完成，吳強為本文通訊作者，博士後范力和博士生逯宜超為共同第一作者。該研究得到國家自然科學基金委員會和科技部的資助。
6月20日
疥瘡研究成果在《柳葉刀》發表
近日，一例看似尋常的甲病登上了國際頂尖醫學雜誌《柳葉刀》，作者是上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院皮膚科主任潘萌教授率領的研究團隊。
2017年2月，55歲的淋巴瘤患者老劉，手指甲、腳趾甲開始變黃，不斷增厚的甲面，使手指和腳趾看起來變了形。老劉用手輕摳指甲，粉末狀的碎屑便掉了下來。接診的潘萌教授對老劉進行了初步檢查，發現患者左手第一、二、四、五指甲，右手第三、四、五指甲以及左腳第三趾甲增厚、灰黃、變形，指甲周圍皮膚紅腫。
老劉的臨床表現極似「灰指甲」，「灰指甲」是人們對「甲真菌病」的俗稱，也就是皮膚癬菌和酵母菌等真菌侵犯甲板或甲下組織所引起的感染。
憑著多年的經驗和直覺，潘萌主任覺得事情可能沒有那麼簡單，她沒有急於下診斷，而是決定對老劉的指甲碎屑進行鏡檢。結果著實讓人大吃一驚：顯微鏡下並沒有看到任何真菌的菌絲或孢子，而發現了幾個疥蟲的幼蟲。
隨後，潘萌教授再次對老劉進行了全身查體，未發現有任何皮疹。在進一步詢問患者病史後得知，六個月前，患者曾有疥瘡皮膚感染病史，在外院使用硫磺軟膏治療，疥蟲鏡檢陰性後停葯。
果然不是「灰指甲」，而是疥蟲在作祟。找到了病因所在，接下來就是治療了。潘萌主任為老劉制定了克羅米通軟膏病甲封包的治療方案。為謹慎起見，又指導文章第一作者鄒雅茹博士對老劉進行了長達6個月的隨訪，未發現複發跡象。
「既往有疥瘡甲損害的報道，幾乎都是發生於挪威疥（又稱結痂性疥瘡或角化性疥瘡）感染，而這例患者是目前文獻可查的第一例僅表現為甲損害的尋常疥瘡，臨床極其罕見，極易誤診。」2018年6月2日，《疥瘡甲損害：尋常疥瘡的不尋常表現》（Nail infestation: an atypical presentation of typical scabies）登上了《柳葉刀》雜誌。皮膚科主任潘萌教授表示，在免疫抑制人群中，疥瘡的臨床表現常常不典型，疥瘡的甲損害容易被誤診為甲真菌病，因此進行直接鏡檢是非常有必要的。
相比動輒數年的大樣本研究，尋常疥瘡的不尋常表現，看似微不足道，但作為單一病例的研究成果在《柳葉刀》發表，可謂是：尋常疥瘡不尋常，明察秋毫著文章。
潘萌教授表示，早在數年前，在鄭捷教授的倡導下，附屬瑞金醫院皮膚科一直致力於打造全國複雜、難治、危重性皮膚病診療中心，在科室全體人員長期不懈的努力下，近年來已受到國內及國際同行的廣泛認可。「此次該病例報道能被國際醫學頂級期刊《柳葉刀》雜誌接收，說明國際同行對附屬瑞金醫院皮膚科，乃至我國皮膚病醫療診斷水平的肯定，令人欣喜鼓舞。」
6月20日
揭示核PTEN發揮腫瘤抑制作用新機制
近日，上海交通大學醫學院細胞分化和凋亡教育部重點實驗室在《Nature Communication》報告存在於細胞核內的PTEN蛋白通過與mRNA剪接體相互作用，調控前體mRNA（pre-mRNA）的可變剪接，進而干預高爾基體的伸展和分泌，發揮其腫瘤抑制作用。
PTEN是最重要的腫瘤抑制基因之一。廣為人知的是，它通過脂質磷酸酶功能抑制磷脂醯肌醇3-激酶的酶活。然而，新近研究表明，缺失磷酸酶活性的PTEN突變體仍然具有較強的腫瘤抑制功能，而定位於細胞核內的PTEN蛋白主要行使磷酸酶非依賴的功能，提示核PTEN蛋白在腫瘤抑制功能中的重要性。但是，目前關於核PTEN的抗腫瘤作用的分子機制尚知之甚少。陳國強課題組利用蛋白質相互作用組學技術，鑒定到136個與核PTEN相互作用的蛋白質。其中，38個屬於剪接體的組成成分。進一步的研究發現， PTEN與剪接體蛋白緊密結合併且調控剪接體組裝。在此基礎上，他們利用蛋白質晶元技術，發現並證實PTEN能夠和剪接體蛋白U2AF2直接相互作用，影響其被剪接體招募的過程。
真核生物的基因表達在RNA水平受到多個層面的精細調控。其中之一就是mRNA剪接，即移除前體mRNA中的內含子並拼接外顯子成為成熟mRNA。可變或選擇性剪接過程在不同組織和發育過程中都受到嚴密調控，其失調與包括腫瘤在內的許多疾病都密切相關。課題組藉助高通量測序方法和生物信息學手段，發現核PTEN可以從整體層面調控前體mRNA的可變剪接，並鑒定了一批受到PTEN調控的可變剪接事件。通過分析腫瘤樣本中這些可變剪接事件的發生頻率、與PTEN的相關性以及與病人生存期的關係，發現相當一部分PTEN調控的可變剪接事件與腫瘤的發生髮展密切相關。
課題組發現，高爾基體相關功能基因GOLGA2的可變剪接是核PTEN所調控的可變剪接事件之一。PTEN缺失使得其在新定義的外顯子2b處發生剪接跳躍，產生了更多不含有外顯子2b的變體。這一可變剪接事件的發生使得高爾基體變得更為伸展，分泌功能大幅增強，進而介導了PTEN缺失腫瘤的生長優勢。在此基礎上，利用PTEN缺失細胞依賴於較強分泌功能的這一特點，課題組發現分泌抑製劑BFA和GCA能夠選擇性地殺死PTEN缺失的腫瘤細胞。這項研究不僅揭示了細胞核內PTEN蛋白髮揮抑癌作用的全新機制，同時也為PTEN缺失腫瘤的靶向治療提供了新的思路。
該論文由細胞分化和凋亡教育部重點實驗室沈少明博士（同時為共同通訊作者）和上海生命科學研究院健康科學研究所冀顏博士為論文第一作者，陳國強教授為通訊作者。相關工作得到國家自然科學基金重點項目和創新研究群體、科技部重大研究計劃等的支持。
來源 | 上海交通大學新聞學術網
編輯/責任編輯 | 王鵬舉
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