喜訊：剛剛在創造不會致人死亡的阿片類藥物方面取得了巨大的突破

阿片類的問題在於它們能殺死疼痛——還有人。

在過去三年中，超過12.5萬人死於阿片類藥物過量——平均每天115人——超過了同一時期死於車禍和槍擊的人數。

美國迫切需要更安全的止痛藥。為了創造它們，像我這樣的生物化學家不僅關注阿片類物質，還關注阿片類受體。

阿片類藥物與大腦和周圍神經系統中的這些受體「對接」，減輕疼痛，但也會造成致命的副作用。

我和我在布萊恩·羅斯實驗室的同事最近解決了嗎啡類藥物與阿片類受體相互作用的原子結構，現在我們用這個原子快照來設計新葯，它可以阻斷疼痛，但不會產生上癮的快感。

阿片類藥物流行的原因是什麼?

在美國，超過三分之一的人經歷過某種形式的急性或慢性疼痛;在老年人中，這個數字上升到40%。

與慢性疼痛相關的最常見的疾病是慢性抑鬱症，這是自殺的主要原因。

為了減輕劇痛，人們會去他們的醫生那裡服用強力的處方止痛藥，阿片類藥物，如嗎啡，羥考酮和氫考酮。

幾乎所有目前銷售的阿片類藥物都通過一種叫做「mu阿片類受體」(MOR)的蛋白質發揮鎮痛作用。

微震被植入腦細胞或神經元的表面膜中，當被藥物激活時，它會阻止疼痛信號。

然而，目前的許多阿片類藥物刺激大腦的某些部分，從而導致額外的「有益」快感，或者破壞某些生理活動。前者可能導致上癮，後者可能導致死亡。

大腦的哪一部分被激活對控制疼痛起著至關重要的作用。例如，腦幹中也有震顫，腦幹是控制呼吸的區域。

激活這些mu受體不僅能減輕疼痛，還能減緩呼吸。大劑量停止呼吸，導致死亡。

激活大腦的其他部分，包括腹側被蓋區和伏隔核，阻止疼痛並觸發快樂或獎勵，使它們上癮。但是到目前為止，還沒有一種有效的方法可以在特定的區域將這些受體「打開」和「關閉」。

但還有另一種方法，因為並非所有阿片類藥物都是一樣的。有些，如嗎啡，與受體結合併激活兩種信號通路:一種介導止痛，另一種產生副作用，如呼吸抑制。

其他藥物更傾向於一種途徑而不是另一種途徑，比如只阻斷疼痛——這是我們想要的。

「偏愛阿片類藥物」來消除疼痛

但MOR並不是唯一的阿片受體。還有另外兩種密切相關的蛋白質，分別叫做kappa和delta，或者KOR和DOR，它們也會改變疼痛的感覺，但方式略有不同。

然而，目前只有很少的阿片類藥物針對KOR，沒有一個針對DOR。一個原因是這些受體在大腦神經元中的功能仍然不清楚。

最近，由於來自不同學術實驗室的大量研究表明，它可以在不引發欣快的情況下阻止疼痛，這就意味著它不會上癮。

另一個好處是它不會減慢呼吸，也就是說它不會致命。儘管沒有MOR那麼危險，激活KOR確實會導致煩躁不安，不安和睏倦。

這項研究表明，有可能設計出一種只針對疼痛途徑的藥物，而不會產生副作用。這種藥物被稱為「有偏見的」阿片類藥物。

發現和設計藥物以達到目標

到目前為止，有兩種流行的發現新葯的方法。第一種方法是使用現有的商業可利用的化合物庫，並在細胞或動物身上進行測試，以找到具有所需特徵的化合物。

這種「打不開」的方法很簡單，但很耗時，從3個月到2年不等，在3 000到2萬個化合物之間進行篩選。

另一種策略叫做「基於結構的藥物設計」。通過這種方法，你首先需要一個高解析度的受體——顯示分子中每個原子的排列。

然後，通過一個計算機程序，你可以從一個叫做鋅15的虛擬化學庫中檢測到3500萬個分子，找到一個能與受體精確地相互作用的分子。

這就像擁有國際空間站的精確尺寸，這樣你就可以設計出一艘能完美地安裝在對接位置的航天器。

我是一個晶體學家，這意味著我專門研究蛋白質的原子解析度照片。我開始對解決「科爾」的結構感興趣——當蛋白質處於活躍狀態時，它與一種藥物結合在一起。

結構被認為是判斷藥物如何與受體相互作用併產生信號的黃金標準。

為了解決「科爾」結構，我首先製造了「KOR」蛋白質，製造了「KOR晶體」，它由成千上萬的「科爾」分子組成，就像鹽晶體中的鹽分子一樣。

然後用x射線轟擊晶體，在原子水平上生成受體的圖像。這些照片的關鍵是，我「凍結」了它們在活動狀態下的「KOR」蛋白質，以了解這些受體是如何與藥物相互作用的。

通過對KOR的動作，我們認識到分子的哪些部分對阻斷疼痛信號至關重要。

我們現在使用這種結構數據來構造一個「有偏見」的分子，它只會激活蛋白質的疼痛阻斷部分而不會引起副作用。

解讀蛋白質的結構對於創造一種只與一種受體相互作用的藥物也很有價值。阿片受體家族的所有成員——莫爾、科爾和多爾——看起來都很相似，就像兄弟姐妹一樣。

因此，這些高解析度的照片對於設計只識別和瞄準科爾的藥物是至關重要的。

我們的結構現在被用於虛擬藥物篩選，在這種情況下，計算程序會隨機地將數以百萬計的化合物插入到結構中，並根據它們的匹配程度對每一種化合物進行排名。

分數越高，化合物就越有可能產生一種藥物。

令人興奮的消息是，羅斯實驗室的研究人員已經發現了幾種有希望的化合物，這些化合物是基於「科爾」結構的，有選擇性地結合和激活「科爾」，而不與330個其他相關的蛋白質受體結合。

現在我們面臨的挑戰是如何將這些分子轉化為更安全的藥物。（Slowly_Fish 208917）

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！