反直覺！將細菌進行基因改造能替代藥物對抗疾病嗎？

生病時，人們通常會靠吃藥來清除體內有問題的細菌。但現在，科學家們正試圖開發一種反人類直覺的新方法來對抗病菌——將基因改造後的工程菌轉化為新型「藥物」。相關實驗已逐步取得進展。

The Escherichia coli bacteria is being developed as a vehicle for gene therapy in people.Credit: Fernan Federici and Jim Haseloff/Wellcome Coll./CC BY

利用細菌提供基因療法的想法最早出現在20世紀90年代，不過，早期臨床試驗的結果好壞參半。近年來，隨著越來越多的證據表明，人體內的微生物群可以影響人類健康，人們對這種方法的興趣有所增加。研究人員開始試圖通過改變人體或食物中常見的微生物來治療疾病。

目前，幾家公司正在測試工程菌（engineered bacteria）是否能夠治療影響大腦、肝臟和其他器官的疾病，甚至殺死其他有害微生物。儘管美國監管機構已批准對幾種工程菌進行試驗以作為基因治療的一種形式，但微生物共享DNA的能力是否會產生長期安全風險仍是個問題。

新加坡國立大學的合成生物學家Matthew Chang認為，轉基因細菌有潛力治療多種疾病。他的團隊正在設計腸道細菌大腸桿菌和乳酸菌，以識別和破壞有害的微生物。目前，他正在與新加坡監管機構討論開展臨床試驗。

01

部分實驗

其中一項研究旨在治療遺傳性苯丙酮尿症。患有這種疾病的人缺乏分解氨基酸苯丙氨酸的酶，如果苯丙氨酸在體內積聚，就會導致神經損傷。本月早些時候，在亞特蘭大市舉行的美國微生物學會年會上，劍橋市生物技術公司Synlogic的研究人員報告說，大腸桿菌經過改造，產生了一種降解苯丙氨酸的酶和一種將苯丙氨酸從血液轉移到細胞的蛋白質，與對照組動物相比，猴子血液中的該氨基酸 水平降低了一半以上。

公司首席執行官Aoife Brennan說，他們於4月份開始對健康志願者進行臨床試驗，一旦確定治療是安全的，將立即開始對苯丙酮尿症患者進行細菌檢測。同月，Synlogic開始對製造酶的工程大腸桿菌進行試驗，以清除代謝性肝病患者血液中氨的毒性積聚。

另一家馬里蘭州的公司Intrexon改造了乳酪生產中使用的乳酸鏈球菌，以製造一種保護皮膚外層的蛋白質。目前正在進行的一項臨床試驗已招募了大約200名癌症患者，他們被用來測試乳酸鏈球菌漱口水是否能預防化療副作用引起的口腔潰瘍。7月份，該公司將開始給糖尿病患者服用不同形式的乳酸鏈球菌，這種乳酸鏈球菌既能產生人類胰島素前體，又能產生增強細胞對胰島素反應能力的免疫蛋白。

總的來說，Invexon和Synlogic都設計了細菌，以降低它們在體內建立菌落的可能性。病人會定期服用改良過的微生物，以確保它們產生的治療分子劑量一致。但其他公司則正在尋求另一種治療方法，以在體內產生轉基因細菌菌落。

來自加州的生物技術公司Osel計劃在今年晚些時候向美國政府申請批准一株乳酸菌，這種乳酸菌已經被設計成可以防止HIV傳播。研究表明，陰道中天然高含量的乳酸菌有助於保護婦女免受HIV感染。Osel正試圖通過使細菌攜帶一種防止HIV感染免疫細胞的人類蛋白質來增強其保護特性。

圖片來源：pixabay

02

安全問題

需要強調的是，在這些工程菌進入市場之前，挑戰依然存在。Brennan指出，由於它們的作用不如藥物直接，因此科學家仍需更好地了解細菌是如何與身體相互作用的。

微生物之間的互作有可能將人類基因傳遞給體內的其他細菌，引發一些不可預知的結果。對此，幾家公司試圖通過改變細菌的染色體來防止這種交換。他們還內置了生物「殺死開關」（ kill switches），以阻止微生物在體外存活。

然而，這種策略可能會失敗。由英國東安格利亞大學免疫學家Simon Carding領導的一個小組，通過調節免疫系統，改造擬桿菌（Bacteroides ovatus）來治療結腸炎：該小組試圖通過使細菌依賴於由天然腸道細菌產生的胸腺嘧啶核苷（thymidine）來阻止細菌在體外存活。

但是在科學家將細菌餵給小鼠72小時後，他們發現B. ovatus已經將其被修改的基因傳遞給了動物腸道里的其他微生物，並且獲得了使其能夠在沒有胸腺嘧啶核苷（thymidine） 的情況下存活的基因。

這一經驗促使Carding放棄了將細菌作為治療手段的努力。「如果控制不當，可能有害。」他說，「若無法控制其他細菌獲得這種外源基因的話，其他細菌也可能會產生這種蛋白質。"

Synlogic、Osel等公司表示，他們從未觀察到這種類型的基因轉移，但也承認這一現象的存在。Chang說:「這些微生物非常聰明，它們知道如何生存。工程菌是在體內「定居」（colonize） 還是快速死亡仍有待觀察，但隨著目前的一系列臨床試驗在未來幾年相繼結束，答案很快會浮出水面。」

責編：艾曼

End

參考資料：1）Genetically modified bacteria enlisted in fight against disease

本文系生物探索原創，歡迎個人轉發分享。其他任何媒體、網站如需轉載，須在正文前註明來源生物探索。

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！