劉峰組發表造血幹細胞研究綜述：造血幹細胞全新譜系分化特徵

責編丨迦 漵

造血發生是一個動態有序的過程，其維持依賴於一群數量極其稀少的多能幹細胞——造血幹細胞（Hematopoietic stem cell）。造血幹細胞一方面通過自我更新維持造血幹細胞庫的穩定，另一方面通過分化產生各種類型的成熟血細胞【1】。為了描繪造血幹細胞完整的譜系分化過程，Irving L. Weissman等在2000年首次提出了經典的造血層級結構（Hematopoietic hierarchy）模型【2】。該模型形象地反映了造血幹細胞通過逐級分化產生成熟血細胞的過程。多年來，造血系統細胞之間關係的描述一直採用這一經典模型。但是隨著造血幹細胞研究精度和通量的提高，尤其是單細胞組學和全新的譜系示蹤技術在造血研究中的應用【3-5】，越來越多的證據表明經典的造血層級結構並不能完全真實地反映造血幹細胞的譜系分化過程，因而對這一複雜過程的理解需要及時更新。

中科院動物研究所劉峰研究員領導的血液與心血管發育課題組，以斑馬魚和小鼠為模式生物，長期致力於研究造血幹細胞發育的分子調控機制。近年來，該課題組深度解析了m6A表觀修飾調控脊椎動物造血幹細胞發生（m6A在造血幹細胞發育中的關鍵作用）【6】，血管微環境調控造血幹細胞駐留與增殖【7】和轉錄因子Irf4調控淋系前體細胞分化的機制【8】。這些研究成果有助於我們從發育的角度更好地了解造血幹細胞譜系分化。

2018年6月20日，劉峰課題組在知名期刊Trends in Cell Biology發表了題為Hematopoietic hierarchy – an updated roadmap的綜述文章。文中簡要回顧了經典造血層級結構模型（圖1A）；重點梳理和總結了近期利用單細胞組學和譜系示蹤技術揭示的造血幹細胞全新譜系分化特徵。

首先，造血幹細胞譜系分化是一個連續的過程（圖1B）。經典模型中處在分支點的細胞只是連續分化過程中的一種過渡狀態，分化過程中多能性基因的關閉和譜系特異性基因的開啟是同步進行的；其次，巨核細胞（血小板）（Megakaryocyte/platelet）可以直接由造血幹細胞分化產生（圖1B）。這種在造血幹細胞分化早期就出現的譜系特化可能和機體對血小板需求量大以及血小板壽命短有關；再次，造血幹細胞存在異質性（Heterogeneity），即不同造血幹細胞之間的差異主要體現在分子特徵（Molecular signature）、細胞命運（Cell fate）和分化產物（Functional output）三個方面。異質性的發現改變了我們對於造血幹細胞均衡分化的認識；最後，在不同生理條件下造血發生呈現不同的譜系分化模式。

圖1. 造血層級結構模型。（A）經典造血層級結構模型。造血幹細胞逐級分化產生各種類型的成熟血細胞。（B）更新後的造血層級結構模型。造血幹細胞經過一系列中間過渡狀態產生各種類型的成熟血細胞。此外，巨核細胞（血小板）能直接由造血幹細胞分化產生 (藍色箭頭)

在正常生理狀態下，造血發生主要由不具備自我更新能力的造血祖細胞（Hematopoietic progenitor cell）維持,而造血幹細胞主要分化產生巨核細胞（血小板）；在血液系統受到損傷的應激狀態下，造血幹細胞通過分化產生各種血細胞以重建受損的血液系統（圖2）。這意味著採用不同實驗手段（移植或譜系示蹤）揭示的造血發生存在明顯差異。文章還討論了對造血幹細胞譜系分化的全新認識可能在精準醫療中的應用前景。

圖2. 正常生理條件下（左）和血液系統受損的應激狀態下（右）造血發生的譜系分化模式圖。

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