林聖彩組發現調節線粒體形態的谷氨醯胺感受器

責編丨迦 漵

線粒體是細胞的能量工廠，其結構完整性和功能穩定性對於維持細胞的能量與物質代謝至關重要——特別是當細胞遇到代謝壓力的時候。細胞內有一系列機制來維持線粒體的結構和功能，其中之一就是線粒體形態的動態調控：線粒體通過融合或分裂，應對細胞所處的代謝壓力【1, 2】。儘管其機制還有待於進一步闡明，但人們已經發現，當有些線粒體結構遭到損壞，有氧呼吸能力下降，細胞可以通過促進這部分線粒體和正常的線粒體融合實現「收購與重組」，藉此維持線粒體功能的完整以抵禦代謝壓力，維持代謝穩態【3】。細胞或將損壞嚴重線粒體予以消化，即線粒體自噬（mitophagy）【4】。細胞還經常遇到營養物質缺乏的情形，如氨基酸的匱乏，然而細胞如何感受這些壓力並調節線粒體的形態以維持代謝穩態還知之甚少。

在氨基酸中，谷氨醯胺是一類含量豐富，功能重要的非必需氨基酸，其功能可以概括為兩個主要方面。其一是通過谷氨醯胺酵解途徑生成α-酮戊二酸直接進入線粒體的檸檬酸循環參與有氧呼吸和合成代謝。通過檸檬酸循環，谷氨醯胺還可進一步轉化為乙醯輔酶A等前體參與如脂質合成等合成代謝反應【5】。二是維持細胞的氧化還原平衡，清除活性氧自由基（ROS - reactive oxygen species）：谷氨醯胺的代謝產物谷氨酸直接參与了谷胱甘肽的合成，或者被氧化促進NADPH的合成【6】。總效果是為細胞提供了還原力以及合成代謝所需要的物質和能量。

正是因為谷氨醯胺如此重要的功能，在某些條件下，特別是在腫瘤組織中，谷氨醯胺被大量消耗而處於很低的水平，乃至被稱為「條件性必需氨基酸」，用以維持腫瘤細胞快速的生長和增殖（這一點與腫瘤細胞對葡萄糖的大量消耗有些相似）【7】。人們發現，在缺乏谷氨醯胺的情況下，線粒體融合被顯著地增強了，細胞通過這種方式增強呼吸鏈的運行效率，提高線粒體產能的能力以度過危機，這一功能被認為在腫瘤發展過程中具有重要的作用【8】。然而，這一過程中的谷氨醯胺感受器尚不明了。儘管大量研究已經表明mTORC1是細胞內的多種氨基酸的感受器【9】，但並未發現mTORC1有調節線粒體形態的功能。

日前，廈門大學生命科學學院林聖彩教授課題組在Cell Research雜誌上在線發表了題為Glutaminase GLS1 senses glutamine availability in a non-enzymatic manner triggering mitochondrial fusion的研究論文，發現了細胞感應谷氨醯胺並調節線粒體形態的感受器，更新了人們對於線粒體形態的動態調節和代謝穩態調節方式的認識。

在這項研究中，研究人員首先證實了是谷氨醯胺本身而不是其上下游的某個代謝產物的缺失引起了線粒體的融合。為了證明這一點，他們通過應用一系列改變細胞內谷氨醯胺代謝途徑中間產物水平的方法。他們進一步發現谷氨醯胺酶（glutaminase 1 - GLS1， 即將谷氨醯胺這一底物轉化成α-酮戊二酸的酶）是細胞的谷氨醯胺感應器，在缺失了GLS1的細胞中，谷氨醯胺的缺乏無法引起線粒體的融合（圖1）。

圖1 GLS1缺失的細胞無法響應谷氨醯胺缺失並引起線粒體融合。敲低GLS1（siGLS1-1#和siGLS1-2# - 兩種獨立的siRNA）或者野生型（siScr - 對照siRNA）的MEF細胞培養在完全培養基（NM）或者谷氨醯胺缺失的培養基（QD）中，其線粒體形態由熒游標記的TOM20的抗體（綠色）表示。

有意思的是，谷氨醯胺感受器GLS1在此過程中發揮了其非酶功能：導入谷氨醯胺酶活力缺失的GLS1仍可以引起正常的線粒體融合。相反地，導入GLS1的四聚化——被認為是該酶結合谷氨醯胺所必需【10】——的突變體就無法補救GLS1的缺失，細胞中的線粒體就不能進行融合，表明是GLS1的底物結合的結構域本身介導了感知谷氨醯胺的水平。

林聖彩課題組還在新發現的GLS1作為谷氨醯胺感受器這一分子模型下觀察了谷氨醯胺缺乏的情況下線粒體融合消除ROS的現象，證明了敲低GLS1，或者導入不能引起線粒體融合的GLS1突變體，谷氨醯胺缺乏能引起嚴重的細胞內ROS水平升高。

該研究不但闡述了谷氨醯胺酶GLS1作為谷氨醯胺感受器的分子機制，還揭示了谷氨醯胺酶GLS1作為代謝酶之外的又一重要生物學功能，即非酶功能，與他們實驗室之前發現葡萄糖酵解通路中的醛縮酶（aldolase）是感知葡萄糖水平的感受器分子，如出一轍【11】。需要指出的是，儘管該研究也揭示了線粒體融合因子MFN2是谷氨醯胺缺乏情況下參與GLS1介導的線粒體融合的重要因子，但是GLS1如何調節MFN2並調節線粒體融合的最終機制還有待進一步闡明。

總的來說，林聖彩組的該項發現為日後連接GLS1到MFN2的相關信號傳遞分子機制有著重大的意義，屆時人們對於線粒體形態的動態調節和代謝穩態調節的方式方法將會有更新更全面的認識。

該論文的通訊作者為林聖彩教授及其課題組的博後張宸崧博士。近期，林聖彩教授課題組在葡萄糖感受、脂質合成途徑方向做出了系列重要發現，具體信息詳見下方「相關閱讀」。

後記

讀者朋友對於林聖彩教授想必已經很熟悉了，這裡對張宸崧博士簡單介紹一下。張宸崧2006年考入廈門大學生命科學學院，他從大三開始進入林聖彩教授實驗室進行科研訓練，2010年獲得保研資格，師從林聖彩教授攻讀博士學位，期間，以第一作者或共第一作者連續在Cell Metabolism（2013，2014）上發表了2篇論文，另1篇發表在Cell Research(2015)上。2015年7月，張宸崧博士留校開展博士後研究工作，帶領著由博士生和碩士生組成的研究小組在林聖彩教授的指導下，取得了系列重要突破，連續在國際頂級刊物發表論文5篇，分別是2篇Cell Metabolism（2016a，2016b，第一作者），1篇Nature Communication(2016，第2作者)，1篇Methods in Enzymology(2017, 第1作者）和1篇Nature(2017，第1作者)，近日又作為共同通訊作者發表了近日報道的這篇Cell Research。此外，張宸崧博士獲得首批中國科協「青年人才托舉工程」項目（2016）、國家自然科學基金青年面上項目（2016）和中國博士後科學基金（59批）的資助。

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