陸合明教授：2018頭頸腫瘤熱點研究深度解讀！

頭頸腫瘤，曲折中進步。

作者丨陸合明 廣西壯族自治區人民醫院

來源丨醫學界腫瘤頻道

2018年ASCO年會已經落下帷幕，但是，學界對相關研究的熱度未減，與往屆一樣，今年的學術盛會仍然精彩紛呈，「重磅」成果被相繼公之於眾。

對比熱門領域如肺癌、乳腺癌，關於頭頸腫瘤的報道相對較少。界哥特別邀請廣西壯族自治區人民醫院陸合明教授就ASCO年會頭頸腫瘤部分的精彩內容做了深度解讀，一起學習起來！

陸合明 教授

1

同步化放療聯合尼妥珠單抗治療局部晚期頭頸腫瘤療效顯著

對於局部晚期頭頸部腫瘤，同步化放療是常用的標準治療方案，但療效並不理想，文獻報道的中位PFS大致在14-24個月之間。

鑒於大部分頭頸腫瘤都存在EGFR過表達，因此，在同步化放療基礎上增加抗EGFR單克隆抗體（尼妥珠單抗）就有可能進一步改善療效。

圖1 研究設計

來自印度孟買的研究團隊在本次會議上報道了一項大宗的隨機對照III期研究結果，納入的標準包括：年齡≥18歲；口腔/口咽/下咽鱗癌；分期為III/IV期；無遠處轉移；行根治性同步化放療；足夠的器官功能。

根據分期、病變部位和放療技術進行1:1分層隨機，對照組採用放療加同步每周順鉑方案（30mg/m²），而研究組在此基礎上增加尼妥珠單抗（200mg/周），研究的主要終點是PFS。

圖2 無進展生存期和無病生存期結果

圖3 局部區域控制率和總生存期結果

結果發現：

研究組的PFS顯著長於對照組，2年PFS在研究組和對照組分別為58.9%和49.5%（p=0.023）；

在無病生存（DFS）方面，在同步化放療基礎上增加尼妥珠單抗可以降低疾病複發幾率25%，2年DFS分別為59.2%和49.0%（p=0.028）；

PFS的提高主要歸功於局部區域失敗的減少，2年局部區域控制率（LRCR）分別為65.1%和56.5%（p=0.018）；

在OS方面，研究組和對照組的中位OS分別為43.4個月和31.3個月，未能顯示顯著差異，但僅從絕對值來看，增加尼妥珠單抗可以減少15%的死亡風險。

兩組患者對化療的依從性都較好，研究組和對照組分別有77.6%和78.7%的患者完成了200mg/m²以上的順鉑劑量，分別有93.3%和94.0%的患者完成預定的全部放療劑量。

兩組的不良反應也具有可比性，除了研究組的黏膜炎發生率顯著高於對照組外，其他不良反應包括放射性皮炎、吞咽疼痛、吞咽困難、噁心、嘔吐、體重減輕、皮疹以及電解質紊亂等，兩組間沒有顯著差別。

值得注意的是，即便在使用順鉑的累積劑量大於200mg/m²的患者，仍然可以觀察到尼妥珠單抗帶來的獲益。

尼妥珠單抗作為國產抗EGFR產品，在許多腫瘤特別是鼻咽癌方面有比較深入的研究，但是在非鼻咽頭頸腫瘤方面，來自國內的高質量研究尚缺乏，本研究是近年來針對非鼻咽頭頸腫瘤比較大型的研究（共536例患者入組）。

需要指出的是，該研究使用的30mg/m²/周的順鉑劑量並不是廣泛使用的劑量強度；其次，該研究為單中心研究；再次，兩組患者的遠處轉移情況未見報道，同步化放療基礎上增加尼妥珠單抗除了在PFS、DFS、LRCR等指標方面的獲益外，OS能否獲益需要進一步觀察證實。

2

高劑量褪黑素凝膠能預防和治療頭頸腫瘤化放療患者的口腔黏膜炎

對於頭頸腫瘤患者，化放療導致的口腔黏膜炎一直是困擾患者和醫務人員的一道難題，特別是在預防方面，除了正確的選擇化療藥物、優化放療計劃、合理使用放射防護劑、注意口腔衛生等措施外，其他有效的方法尚缺乏。

來自西班牙的研究者報道了一組採用高劑量褪黑激素預防和治療頭頸腫瘤化放療患者的口腔黏膜炎的結果，該研究是一項多中心、前瞻性、隨機安慰劑對照、雙盲II期臨床研究。

圖7 研究設計

入組條件包含：III-IV期無轉移鱗癌；病變部位為口腔或口咽或II區淋巴結轉移的任何頭頸部位或鼻咽；ECOG評分0-1分；根治性治療；IMRT≥66Gy/33fx；順鉑100mg/m²每三周或西妥昔單抗400mg/m²初始劑量及250mg/m²/w。

按照1:1隨機，研究組採用3%濃度的褪黑激素口腔凝膠漱口和吞服，10ml/次，5次/天，對照組僅用安慰劑，用法同研究組，主要的研究終點是3-4級口腔黏膜炎（SOM）發生率。兩組患者的基線特徵基本一致。

圖8 主要研究終點：3-4級口腔黏膜炎發生率

圖9 潰瘍性口腔黏膜炎的持續時間

調整後意向性分析（mTTT）發現：

在接受順鉑治療的患者中，與安慰劑相比，口腔凝膠可以顯著減少SOM的發生率，而在接受西妥昔單抗治療的患者中，未能得出相似的結果。

SOM持續時間、潰瘍性口腔黏膜炎的發生率在兩組患者中未能顯示出顯著差異，但是在接受順鉑治療的患者中，潰瘍性口腔黏膜炎的持續時間在褪黑激素凝膠治療組顯著縮短，研究組的患者對阿片藥物的需求、營養支持和住院時間方面，均比對照組減少。

此外，兩組患者在急性不良反應和療後2個月的總體治療反應率方面均沒有顯著差異。

褪黑激素的主要作用是對氧化應激、炎症和細胞保護進行細胞內調控，松果體外的褪黑激素的分泌主要來自胃腸道、皮膚以及呼吸道上皮。

放療和化療可以擾亂內生性黏膜褪黑激素能系統，褪黑激素可以抑制放療和化療導致的黏膜炎中兩條炎症反應炎性反應通路，即NFκB和NLRP3通路。此外，由於褪黑激素的抗氧化功能，它還可以預防線粒體的功能異常。

因此，3%高濃度的褪黑激素口腔凝膠可以重塑由放療和/化療/生物治療導致的黏膜褪黑激素水平的丟失。本研究顯示，高濃度褪黑激素具有較高的安全性，在預防和治療SOM甚至潰瘍性SOM方面具有前景，期待進一步研究證實。

3

局部晚期口咽鱗癌免除放療？華盛頓大學學者探討新方法

長期以來，局部晚期口咽鱗癌的標準治療方案是同步化放療，或手術及術後輔助放療±同步化療。

通過該方案的治療，約80-90%的患者有希望獲得治癒，特別是HPV陽性的患者，治癒率可達90%，但患者可能需要承受顯著的毒性反應如黏膜炎或胃造瘺，同時，放療帶來的長期併發症也不可忽視，這些併發症包括口乾、牙齦和牙齒病變、味覺改變、吞咽障礙、食道狹窄和放射線骨壞死。

能否在初始治療時免除放療，在腫瘤出現複發時再以放療挽救？

華盛頓大學醫學中心的研究人員設計了一項單臂II期臨床研究，探討誘導化療及經口腔手術作為根治性治療手段在局部晚期口咽鱗癌患者中的療效。誘導化療採用順鉑聯合多西他賽，共3個周期。

圖4 研究設計

該研究的入組條件包括局部晚期口咽鱗癌、AJCC分期為III-IV期、無遠處轉移、年齡＞18歲、ECOG＜2分等。

為了最大化患者利益，減少新方案帶來的潛在風險，在研究設計階段就對風險進行了較好的防範：患者每三周需要兩名醫生的檢查；如果原發腫瘤的消退分別在第1周期、第2周期和第3周期誘導化療時沒有達到20%、50%、80%，或殘留腫瘤不能通過外科手術清除乾淨，或手術後出現第一徵象的腫瘤複發，標準的放化療將及時介入。

研究發現：

在第1周期、第2周期和第3周期誘導化療後，原發腫瘤平均消退53%、80%和90%，提示所有患者均符合手術的條件。

原發灶的病理CR率為75%，淋巴結的CR率為60%。

中位隨訪時間為22個月，18例患者無病存活，3例患者出現複發，給予了挽救性化放療。3例複發患者中，所有患者在手術時發現均有淋巴結轉移，其中2例死於遠處轉移，1例仍然存活。

此外，患者的生活質量得以較好的保存。

該研究能否改變現有的臨床實踐？目前下肯定的結論顯然還「為時過早」。

針對部分局部晚期口咽鱗癌，特別是在誘導化療後反應良好（腫瘤退縮超過80%）、HPV陽性、淋巴結陰性的患者，可能是合適的選擇。此外，該研究的隨訪期太短，需要進一步隨訪獲得相關的數據特別是生存資料，也需要設計良好的隨機對照研究進一步證實。

4

SBRT聯合抗-PD1能否在轉移性頭頸鱗癌中觀察到遠隔效應？

遠隔效應最早在1953年由R.H.Mole提出，原來主要用於放療領域，指的是針對某一病灶進行放療時，放射效應出現在與病灶同一器官的遠隔部位。

其後，遠隔效應的概念有所外延，目前的定義為：在轉移性腫瘤的治療中，針對腫瘤的局部治療不僅引起被治療的腫瘤縮小，而且還可以導致非治療部位以外的腫瘤縮小。

在本次的ASCO年會上，來自美國MSKCC的研究人員報道了一組針對轉移性頭頸鱗癌患者採用PD-1抑製劑Nivolumab（Nivo）聯合SBRT對比單純Nivo的II期隨機對照研究。研究人員設想，與單純Nivo相比，SBRT+Nivo可以增加未照射病灶的客觀緩解率。

圖5 研究設計

入組的條件包括：轉移性頭頸鱗癌（包括鼻咽癌）；至少有一個病灶可以進行安全放療，同時另一個遠隔病灶根據RECIST 1.1標準可以測量。

一組患者接受Nivo單葯治療，劑量為3mg/kg，每2周重複；另外一組患者的治療除了Nivo外，在第1和第2劑Nivo之間加入針對一個病灶的SBRT（9Gy×3）。

圖6 研究結果

令人遺憾的是，在Nivo基礎上增加SBRT並未能提高客觀緩解率、疾病控制率、無進展生存率和總生存率。

該研究是第一個關於轉移性病變的遠隔效應的隨機對照研究報告，儘管未能獲得預期結果，但也為進一步研究放療聯合免疫治療的遠隔效應提供了思路：

• 無論在HPV陽性或陰性的患者，腫瘤的突變負荷（TMB）可以預測以Nivo為基礎的治療的反應；

• 腫瘤細胞PD-1的表達有預測治療反應的趨勢；

• Treg擴增和CD8+T細胞的TIM-3上調可能是Nivo為基礎的治療出現抵抗的機制，特別是在Nivo聯合SBRT治療組。

專家簡介

陸合明教授，主任醫師，腫瘤學博士，碩士研究生導師，美國愛荷華大學訪問學者，廣西壯族自治區人民醫院腫瘤中心副主任，鼻咽癌研究所副所長，放療病區副主任（主持工作）。

中國醫師協會放療醫師分會委員；中國醫師協會放療分會立體定向專委會常委；中國抗癌協會腫瘤放療分會委員；中國腫瘤靶向治療技術分會廣西協作委員會常委；中南六省腦膠質瘤聯盟委員；華人腫瘤放療協作組常務委員；華人腫瘤放療協作組鼻咽癌工作委員會常委；華人腫瘤放療協作組國際交流工作委員會青年委員；華人腫瘤放療協作組放療質控工作委員會委員；廣西醫學會精準醫學分會副主任委員；廣西醫師協會腫瘤科醫師分會副主任委員；廣西醫學會腫瘤放療分會常務委員；廣西抗癌協會腫瘤放療專委員會委員；廣西醫學會放射腫瘤學分會頭頸腫瘤學組組長。

主要從事腫瘤放療及綜合治療，主要研究領域為腫瘤放療的基礎與臨床，主持各級各類課題近10項，以第一作者或通訊作者身份發表SCI論文近20篇。

（本文為醫學界腫瘤頻道原創文章，轉載需經授權並標明作者和來源。）

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