艾滋病治療的研究進展

導讀

據WHO統計，截至2015年全球HIV-1感染者約3600萬，每年新增感染者超過200萬，而獲得抗逆轉錄病毒治療（ART）的患者只有1820萬。

獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS，也稱艾滋病）是一個術語，指艾滋病毒感染的最後階段。出現20餘種機會性感染中的任一種感染，或與艾滋病毒相關的任一種腫瘤，即可定義為艾滋病。目前對艾滋病患者的治療主要包括ART、抗體治療、基因工程治療等。

藥物治療

迄今為止，FDA批准用於治療抗HIV-1的藥物超過25種，按照其作用機制不同分為6類，核苷類反轉錄酶抑製劑（NRTIs）、非核苷類反轉錄酶抑製劑（NNRTIs）、蛋白酶抑製劑（PIs）、融合抑製劑（FI）、整合酶鏈轉移反應抑製劑（INSTIs）、CCR5抑製劑（CCR5）。但單獨使用1種藥物，很容易使病毒發生變異，產生耐藥性，在這種情況下，HAART最大限度的抑制了病毒複製，提高患者的生活質量，減少免疫重建炎症反應綜合征（IRIS）。該治療方法作用於HIV-1感染的各個環節，使ART的療效大大提高，然而長期用藥仍會使HIV-1產生抗藥性，導致療效下降。

儘管HIV-1的ART方案不斷更新，早期ART可以很大程度地抑制病毒血症的發生，控制體內病毒載量，重建機體免疫系統，但是，即便是感染的第3天就開始ART，也還是不能完全清除體內的病毒；長時間的ART會影響肝腎功能；另外，一旦停止ART，HIV-1的感染進程將會加快。

抗體治療

抗病毒治療最有效的方法為使用保護性抗體，但對變異性極強的HIV-1，抗體治療也並不能達到預期效果。現如今的HIV-1保護性抗體治療包括廣譜中和抗體（bNAbs）單獨治療、bNAbs聯合治療以及非中和性抗體（NoNAbs）治療等。

bNAbs單獨治療

對HIV-1感染者的研究發現，10%~25%的感染者產生了bNAbs，相關人員也通過各種技術分離出了有保護性的bNAbs，其中具有較強效應的包括b12、2F5、4E10、VRC01等。b12能與gp120的CD4結合位點結合，是HIV-1的少數bNAbs之一。2F5與4E10的中和範圍廣，2F5可以中和被挑選出的162株病毒中的97種，4E10幾乎可以中和100%的毒株。VRC01樣抗體不僅中和率高，中和效能遠高於其他單克隆抗體。其中和效能主要與其作用機制（模仿CD4與gp120結合的方式）和很高的體細胞突變能力密切相關。

儘管很多研究證明bNAbs的治療確實很有療效，但其也面臨突出的缺點。雖然b12抗體的中和效能較高，但是其廣譜性不如4E10、VRC01，只能中和HIV-1病毒株的41%。RC01在長期控制HIV-1的感染時療效欠佳。另外很多數據表明，單獨利用bNAbs進行治療，只能使感染進程慢性化，而且往往需要使用大量的抗體才能取得令人滿意的治療效果，而這意味著患者需要承擔高額的醫藥費。再者，單獨使用bNAbs治療易誘導病毒發生變異。

bNAbs聯合治療

近年來，越來越多的研究認為聯合bNAbs的方式對HIV-1感染者進行治療效果優於單獨的bNAbs作用。聯合bNAbs進行HIV-1感染的治療結果也不一致。在治療HIV-1患者時，不同抗體組合的療效不一，如抗體2G12、2F5、4E10和2G12、2F5、4E10的組合併無太大效果。這提示，在bNAbs的聯合治療中需要找尋合適的bNAbs進行配對，因此抗體聯合治療面臨很多不確定的因素。同樣bNAbs的聯合治療也沒有辦法完全清除輔助性T細胞內的HIV-1。

NoNAbs治療

NoNAbs的作用機制主要集中在以下幾點，結合病毒體、誘導ADCC、激活NK細胞殺傷被感染的CD4+T細胞。但NoNAbs的研究也頻頻發現新的挑戰，如：有研究指出，即便是兩種NoNAbs的組合——246-D、4B3，也只能降低血清中病毒載量，而防止病毒感染的效果差強人意，還有部分研究發現，NoNAbs的運用會加重感染。因此，NoNAbs也未能治療HIV-1感染者。

基因工程技術

在長期進化過程中，生物體都發展出了其獨特的免疫系統應對病原體，現代生物技術的發展揭示了這一複雜過程。免疫學重點分析了人體在感染時各種免疫細胞的分化與功能的發揮，發現了在慢性感染中至關重要的TFC細胞；而在對古生菌免疫機制的研究中，研究人員發明了CRISPR/Cas9技術，這兩項發現也被用於控制HIV-1的感染中。

CXCR5+濾泡細胞毒性T細胞

免疫系統的T細胞主要包括CD4+T細胞和CD8+T細胞。在正常急性感染的情況下，幼稚的抗原特異性CD8+T細胞分化為效應T細胞和記憶前體細胞，感染後期，這些細胞或是凋亡，或是分化為成熟的記憶細胞。而在慢性感染或者腫瘤發生時，抗原特異性TC細胞通過一種被稱為"T細胞耗竭"的方式進行分化。它通過上調一系列抑制因子，比如PD-1，使T細胞失去效應功能，也不再分化為記憶細胞。儘管如此，研究還是證實在慢性刺激的情況下，一些T細胞仍然可以增殖，進而促進TC細胞應答。

在對CD8+ T細胞的研究中發現，CXCR5+CD8+ T細胞僅在慢性感染者的淋巴小結中的B細胞區存在，當病毒載量被控制時，病毒特異性CXCR5+CD8+ T細胞耗竭速度也隨之減慢，這提示CXCR5+CD8+ T細胞可能與控制慢性感染有極大的關係。由於在慢性感染的情況下，進入TFH細胞中的HIV-1是導致抗病毒治療失敗的主要原因之一，TFC細胞被證實的確可以通過CXCR5定位於B淋巴濾泡，進而識別並殺傷被感染的TFH細胞。未來也許可以通過調控TFC的分化和CD8+ T細胞CXCR5的表達為HIV-1感染者的治療帶去新的策略。

基因編輯技術

運用基因編輯技術治療艾滋病一直是基因研究者的目標。其中，第三項基因編程技術，即CRISPR/Cas以其獨特的優勢：（1）設計方法簡單快捷，成本低廉；（2）基因編輯效率高；（3）可同時對多個基因進行編輯，為高效清除HIV-1感染者DNA中的病毒整合片段帶去了可能。CRISPR/Cas9可以在一段短鏈RNA——sgRNA的引導下，實現簡單、精準地切割細胞內特定基因，特定基因被切除後，斷裂的雙鏈DNA通過非同源末端連接（NHEJ）機制修復、連接。

綜上所述，目前治療HIV-1的各種方法正在完善，優勢與不足並存。優點在於：（1）不斷更新療法，降低不良反應。（2）聯合治療，多靶點干預。ART和bNAbs的聯合治療，採用了多種抗病毒藥物與抗體結合治療，多靶點抑制病毒的複製，達到長期控制感染進程的效果。（3）針對被感染細胞，消除潛在病毒庫。TFC細胞能夠清除被感染的TFH細胞，CRISPR技術的使用為清除宿主DNA中的前體病毒提供了可能。缺點在於：（1）終身服藥，費用昂貴。據WHO統計，只有一半的HIV-1感染者能獲得免費的ART；單獨的bNAbs治療必須高劑量才能達到治療效果，這增加了患者的經濟負擔。（2）誘導基因突變，加速病毒逃逸。ART、bNAbs單獨治療、CRISPR都被證實有不同程度的加速病毒變異的可能。（3）僅能控制感染進程，難以完全治癒。未來在控制HIV-1感染的進程中，研究者需要更大程度地降低目前治療方法的不足，提高治療優勢以達到全方位、多角度控制HIV-1的感染、對抗HIV-1的變異。

參考文獻：

[1]艾滋病診療指南第三版（2015版）

[2]WHO

[3]艾滋病治療的研究進展，國際流行病學傳染病學雜誌,2017年第5期

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