大規模全基因組分析，重塑對腦疾病的認知
不同的精神疾病可能源於共同的發病因素，圖片來自broadinstitute.org
撰文 | 應可鈞
責編 | 葉水送
知識分子為更好的智趣生活 ID：The-Intellectual
腦部疾病的分類，大體可根據是否能夠觀察到病變（栓塞、蛋白纏結等）分為神經疾病和精神疾病。之前的雙胞胎以及流行病學研究表明，多種腦部疾病具有相同或類似的臨床癥狀，共病（即同一患者同時患有兩種疾病）的現象也普遍存在。從病因學的角度來看，多種完全不同的腦功能障礙可能由同一個離子通道的突變引起；從遺傳學的角度來看，全基因組關聯分析的結果表明精神分裂症、重度抑鬱以及躁鬱症有一定的遺傳關聯。
6月22日，大腦風暴聯盟（The Brainstorm Consortium）在Science 雜誌發表了一項重要研究印證了這一觀點。研究者通過對 26萬多名不同腦部疾病患者以及 78萬多名對照的全基因組關聯數據進行遺傳相關性分析，發現精神疾病之間享有共同的風險位點，而神經疾病之間以及與精神疾病相比都具有比較大的遺傳差異；同時對近120萬名個體的17種表型的分析表明，腦部疾病與腦表型（如認知能力）具有明顯的相關性。
研究人員首先利用連鎖不平衡評分回歸分析（LDSC）的方法，計算出各種腦部疾病的變異遺傳力，並用疾病的最佳遺傳預測變數之間的關聯，來定義它們的遺傳關聯。
結果表明，精神疾病共享很大一部分的遺傳變異風險，這種共享在精神分裂症、嚴重抑鬱症、躁鬱症、焦慮症等疾病中尤為顯著。共同的遺傳變異風險能夠導致不同類型的精神疾病，表明精神疾病除受遺傳因素影響外，後天的非遺傳因素對於最終的臨床表現也有重要作用。這種高度的遺傳關聯可能也為一些疾病的臨床癥狀重疊提供解釋：精神分裂症和注意力不集中症（ADHD）都會表現出執行功能障礙。這些共同的遺傳變異風險可能導致機體的某一通路異常，進而導致多種功能障礙疾病。
精神疾病間的遺傳關聯，圖片來自sciencemag.org
與精神疾病截然不同的是，神經疾病之間並不具有明顯的遺傳關聯，表明神經疾病分類系統與其遺傳病因學沒有很大衝突。神經退行性疾病（如阿爾茲海默症）與神經免疫紊亂（如多發性硬化）或者神經血管疾病（如缺血性腦卒中）的多基因風險因素並無很大重疊；之前有發現的共病，如先兆性偏頭痛與缺血性腦卒中，以及某些神經疾病亞型如局灶性癲癇和全身性癲癇等病症之間，也沒有明顯的遺傳關聯。
神經疾病間的遺傳關聯，圖片來自sciencemag.org
在神經疾病與精神疾病兩個類別比較中，偏頭痛與注意力不集中症、嚴重抑鬱症、杜爾雷斯綜合征具有較為明顯的遺傳關聯，與已發現的偏頭痛與上述疾病的共病現象是一致的。除此之外，其他大部分神經疾病與精神疾病並不存在明顯的相關性。
神經疾病與精神疾病間的遺傳關聯，圖片來自sciencemag.org
在對17種行為認知相關表型與腦部疾病的分析中，早期生活中的認知能力與多種神經疾病以及精神疾病都存在明顯的相關關係，如早期認知能力的低下會增加患阿爾茲海默症的風險。身體質量指數（BMI）與注意力不集中症具有明顯的正相關性，而與神經性厭食、強迫症以及神經分裂症具有負相關性；令人意外的是，BMI作為中風的風險因子之一，兩者在遺傳上的相關性卻並不高，表明此類疾病更可能是作為其併發症出現。
行為認知相關表型與腦部疾病間的遺傳關聯，圖片來自sciencemag.org
該研究的遺傳關聯分析表明，精神疾病的臨床分類並不能反映各種精神疾病的病理過程，而相比之下神經疾病則具有較高的遺傳異質性。同時，該研究提供的證據表明，精神疾病和神經疾病都與認知和人格指標有很強的相關性，也為後續研究提供了新的思路。
中國科學院神經生物學研究所研究員仇子龍（未參與該研究）告訴《知識分子》，關於精神疾病的人類遺傳學研究在過去二十餘年層出不窮，也在一定程度上證實不同大腦疾病的遺傳學因素，但對於這些疾病的機理研究和干預治療作用則比較有限。「對複雜的精神疾病而言，我們並沒有從遺傳學研究中獲得關於疾病的發病機理和臨床治療的更多知識，這是令人沮喪的。」仇子龍說。
「怎樣結合遺傳學研究和神經科學機制研究以及疾病動物模型，對人類的大腦疾病有進一步的認識，將是未來大腦疾病研究的重點。」仇子龍最後表示。
參考資料
The Brainstorm Consortium. Analysis of shared heritability in common disorders of the brain. Science. Online June 21, 2018. DOI: 10.1126/science.aap8757.
製版編輯：黃玉瑩 |
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