Nature子刊：CRISPR又現新突破！基因編輯或可治療自閉症！

新聞 06-27

乾貨 | 靠譜 | 實用

作者：Ruthy,Zoe

導讀

自閉症（autism），又稱孤獨症或孤獨性障礙，其患者多曾為一般人士但卻突然無法再與他人溝通且具有極端孤立的成人精神分裂症，目前尚無有效的藥物治療，另類療法效果參差不齊，且缺乏循證醫學證據。曾有研究顯示，某些染色體異常與自閉症有關，因此，科學家們試圖將目前烈火油烹的基因編輯技術用於自閉症治療，25日著名學術期刊《Nature Biomedical Engineering》上發表的一篇論文證明該設想或可成真。

加利福尼亞大學伯克利分校的研究人員採用金納米粒子將可切割DNA的Cas9酶輸送到大腦，助其編輯神經遞質受體基因，成功減少了脆性X綜合症（FXS，自閉症譜系障礙（ASD）最常見的單基因綜合征）的誇張重複性行為。他們將該金納米粒子稱為CRISPR-Gold，相關結果以《Nanoparticle delivery of CRISPR into the brain rescues a mouse model of fragile X syndrome from exaggerated repetitive behaviours》為題發表。

在FXS小鼠實驗中，研究人員利用CRISPR-Gold將Cas9蛋白注入腦部紋狀體。CRISPR-Gold作為CRISPR遞送系統，與Cas9形成複合物，紋狀體是已知可調節習慣形成的區域，其包含與ASD常見重複行為有關的區域。入腦後的CRISPR-Gold-Cas9複合物可靶向參與神經元間的通信並在FXS中失調的重要興奮受體-代謝型谷氨酸受體 5（mGluR5），抑制mGluR5基因表達，從而使神經元細胞誇大信號的產生受制，減少重複性行為。

CRISPR-Gold處理後mGluR5基因表達降低

在FXS的老鼠中，重複行為包括迷戀挖掘和周期性跳躍。CRISPR-Gold處理後，實驗鼠的挖掘行為減少了30％，而跳躍減少了70％。而處理後的實驗鼠的大腦基因檢測結果發現，其紋狀體中約50％的mGluR5基因被Cas9複合物編輯，使受體蛋白質的數量減少了近一半。這就說明CRISPR-Gold技術可有效治療小鼠ASD相關的重複行為。

CRISPR-Gold以非病毒傳播的方式入腦，有效編輯mGluR5基因

研究人員將CRISPR-Gold-Cas9複合物分次局部注射入小鼠大腦，發現其可作用於大腦中的不同神經元、星形膠質細胞和小膠質細胞，這說明CRISPR-Gold-Cas9複合物具有廣泛的細胞取向性，可在大腦中編輯多種細胞類型。由於CRISPR-Gold的GNP核心可能在多次注射後在腦內累積，這可能會影響CRISPR-Gold-Cas9複合物多次注射後的效果。

但是，CRISPR-Gold-Cas9複合物的單次極低劑量的注射確實可有效挽救了小鼠的行為缺陷，更驚喜的是，研究人員發現其似乎在大腦中具有良好的耐受性。

研究人員表示，CRISPR-Gold與其他協助Cas9進入人體的方式（如病毒）相比具有多重優勢。他們發現，只要CRISPR-Gold-Cas9複合物注入大腦，就可以成功敲除致病基因，同時獲得有益治療的行為變化，這是Cas9第一次以非病毒傳播的方式入腦獲得的巨大成功。

曾有其他研究者利用病毒將Cas9基因插入神經元，這種方法引發了Cas9酶持續表達，導致其他基因被誤切多切，因此該方法被捨棄。而CRISPR-Gold是攜帶純化Cas9蛋白的非病毒複合物，可直接導入細胞中，其分裂幾次後便會消失，開闢了CRISPR入腦的新的有效途徑，並使CRISPR的副作用最小化。

CRISPR-Gold處理後原代培養的神經元中未發現顯著的生理學缺陷或細胞毒性

CRISPR-Gold顯著減少實驗鼠誇張重複行為

總而言之，CRISPR新技術的創新讓自閉症的有效治療不再是奢望。誇張重複行為是自閉症譜系障礙的共同特徵，FXS小鼠模型中這些行為的有效減少表明該技術可能應用於其他已知遺傳病因的自閉症患者。

相對於過往失敗的研究，這是第一次成功編輯大腦中的自閉症相關基因，同時成功治療了相關癥狀。另外，該技術為治療阿片成癮和神經性疼痛，精神分裂症和癲癇發作等疾病開闢了新道路。

參考文獻：

1. CRISPR editing reduces repetitive behavior in mice with a form of autism

2. Nanoparticle delivery of CRISPR into the brain rescues a mouse model of fragile X syndrome from exaggerated repetitive behaviours

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